在存在竞争事件时，使用回归标准化和Stata命令standsurv估计因果影响

背景

当对时间到事件的结果感兴趣时，可能会出现阻止感兴趣事件发生的竞争事件。在存在竞争事件的情况下，人们提出了各种各样的估计来定义治疗对感兴趣事件的因果影响。根据估计的不同，相互竞争的事件要么被容纳，要么被消除，从而产生具有不同解释的因果效应。前一种方法捕捉了治疗对感兴趣事件的总体影响，而后一种方法捕捉了治疗对感兴趣事件的直接影响，而不受竞争事件的调节。可分离效应也被定义为在这种情况下，治疗可以被分为两个组成部分，通过不同的因果路径影响感兴趣的事件和竞争事件。

方法

我们概述了在存在竞争事件时可能感兴趣的各种因果效应，包括总效应、直接效应和可分离效应，并描述了如何使用Stata命令使用回归标准化来获得估计standsurv．在拟合生存模型后，通过获得研究人群中所有个体的个体估计的平均值来应用回归标准化。

结果

与standsurv可以计算一些感兴趣的对比，包括差异、比率和其他用户定义的函数。用增量法也可以得到置信区间。在整个过程中，我们使用了一个分析公开的前列腺癌数据集的例子，让读者可以复制分析，并进一步探索兴趣的不同影响。

结论

在存在竞争事件的情况下，可以定义几种因果效应，并且在假设条件下，可以使用Stata命令进行回归标准化来获得对这些因果效应的估计standsurv．应该根据研究问题和研究结果要传达给的受众仔细考虑要定义哪一种因果效应。

当一个时间到事件的结果是感兴趣的，其他事件可能排除感兴趣的事件，这意味着它不能被观察到。例如，当研究前列腺癌患者的生存率时，有趣的事件通常是因前列腺癌而死亡。然而，有些人可能死于其他原因，因此没有观察到因前列腺癌死亡的发生。这些类型的赛事被称为竞技赛事[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．为简单起见，在本文中，我们关注的是时间到死亡结果，但这些方法适用于任何时间到事件结果(如复发时间)。目前，人们越来越感兴趣的是，在利益事件存在竞争事件的情况下，估计治疗的因果效应;这些是在不同治疗组下的对比，在一些假设下有因果解释[118金宝搏app下载］．在竞争事件设置中定义因果关系可能很复杂，需要特别考虑如何处理竞争事件。

尽管之前在存在竞争事件的情况下提出了一些统计估计，但这些估计往往没有使用正式的因果框架进行描述，使得对估计的影响的解释很麻烦[118金宝搏app下载- - - - - -118金宝搏app下载］．Young等人最近的研究[118金宝搏app下载]利用反事实框架明确描述了每一个经典的统计估计，并定义了因果效应，以及当竞争事件存在时它们的识别假设。因果效应被定义为每个人都接受治疗和每个人都接受安慰剂的反事实(或潜在结果)的对比，比较在不同治疗组下的整个研究人群。基于竞争事件是否被视为审查事件，作者将风险对比定义为治疗对利益事件的直接影响(不受竞争事件的调节)或治疗对利益事件的总体影响。与风险不同的是，无论竞争事件是否被定义为审查事件，如果没有无法进行经验评估的强有力假设，风险比一般都不能被解释为因果效应[118金宝搏app下载- - - - - -118金宝搏app下载］．在治疗通过不同的因果途径对感兴趣的事件和竞争事件施加影响的情境中，定义了所谓的可分离效应[118金宝搏app下载］．可分直接效应是对利益事件的处理效应，而不受其对竞争事件的影响的调节。可分离间接效应是对利益事件的处理效应，这种处理效应仅通过对竞争事件的影响而产生。

在某些假设下可识别因果影响，并可使用回归标准化或逆概率加权进行估计[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．也有人建议采用双稳健方法，如双稳健标准化[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．在本文中，我们关注回归标准化方法。为了用回归标准化估计平均因果效应，首先拟合生存模型，然后在每个固定治疗组下获得研究人群中每个个体的预测[118金宝搏app下载］．计算个体特异性估计值的平均值，形成治疗组之间的相关对比(如治疗组之间的差异)。回归标准化最近被用于在存在竞争事件的情况下获得各种估计的估计。Mozumder等人[118金宝搏app下载]在对数累积子分布或原因特定危害尺度上拟合单一Royston-Parmar灵活参数模型后，应用回归标准化来估计受限制的平均故障时间，即在存在竞争事件的预先指定时间之前损失的平均寿命-年。作者还将总寿命减少数分成每种死因造成的寿命减少数。Kipourou等人[118金宝搏app下载]使用针对原因特异性危害的灵活回归模型估计原因特异性累积概率，并应用回归标准化来获得边际估计值。

在本文中，我们概述了在竞争事件存在时可能会引起兴趣的直接效应和总效应以及可分离效应，并描述了如何使用Stata命令进行回归标准化来获得这些效应的估计standsurv．在整个过程中，我们使用了一个使用公开的前列腺癌数据集的例子，以允许读者复制分析并进一步探索措施。所有分析的Stata代码也可以在https://github.com/syriop-elisa/competing_events_standsurv．

本文的结构如下。在“118金宝搏app下载的部分，我们介绍了说明性的例子和估计在没有和存在竞争事件。接下来,在“118金宝搏app下载章节中，我们更详细地讨论了存在竞争事件时的因果效应:总效应、直接效应和可分离效应，并展示了如何使用回归标准化获得这些效应standsurv命令。有关方法的讨论载于“118金宝搏app下载部分，然后是“118金宝搏app下载”一节。

介绍说明性的例子

在本文的其余部分，我们使用了一项前列腺癌试验的数据(prostate.dta)，演示如何使用Stata获得几个感兴趣的度量。该数据集已在几篇方法论论文中使用，包括Young等人最近的论文。[118金宝搏app下载和Stensrud等人。[118金宝搏app下载］．数据包括502个随机分配雌激素治疗的个体https://hbiostat.org/data［118金宝搏app下载］．有四个治疗组，但为了简单起见，我们将分析限制在高剂量雌激素治疗组(即己烯雌酚，DES)和安慰剂。我们感兴趣的是治疗对前列腺癌死亡的因果影响，其他原因导致的死亡被认为是一个相互竞争的事件。为简单起见，我们对所有连续变量进行了分类，相关代码可以在118金宝搏app下载．我们选择了与Young等人相同的截断。[118金宝搏app下载而Stensrud等人[118金宝搏app下载)选择了略微不同的截断方式。对于分析，我们将使用用户编写的Stata命令;还有一个关于如何在Stata中安装命令的列表118金宝搏app下载．以下变量将用于我们的分析:处方:治疗组(1:DES, 0:安慰剂)，hgBinary:血红蛋白水平(1:< 12 (g/100ml)， 0:≥12)，ageCat:年龄(0:0-59,1:60-74,2:75-100岁)，hx:心血管病史(值为0和1)，normalAct:日常活动功能(1:正常活动，0:其他)dtime:几个月的跟进，eventType死亡原因(0:活着，1:因前列腺癌死亡，2:因其他原因死亡)。治疗组全因死亡Kaplan-Meier失效曲线如图所示。118金宝搏app下载．在随机分组后的第一个月，DES组比安慰剂组有更高的任何原因死亡的概率。然而，在随机化约20个月后，曲线首次交叉，并在60个月前保持接近，这表明治疗对全因死亡概率的影响几乎可以忽略不计。

为了进一步探索数据，我们拟合了两个特定于原因的模型;一个用于感兴趣的事件，即前列腺癌死亡，另一个用于竞争事件，即所有其他死亡原因。首先，我们需要将数据声明为生存数据。若要声明生存数据，并将事件定义为其他原因造成的死亡，eventType = = 2，可以使用如下命令:

的退出选项将随访时间限制在60个月(5年)，因为随机化，我们审查那些在那之后仍然活着的人或那些因前列腺癌死亡的人。

数据分析将使用灵活的参数生存模型(FPMs)，也就是所谓的Royston-Parmar模型。灵活参数生存建模是一种由Royston和Parmar首次提出的方法，通过使用时间效应的受限三次样条，允许广泛的危险函数[118金宝搏app下载］．FPMs在建模依赖时间的效应和进行预测方面有许多优点。使用用户编写的命令，可以在Stata中拟合灵活的参数化模型stpm2．不支持因子变量，在拟合模型之前必须生成虚拟变量。例如，为了在日志累积危险度中拟合FPM生存模型(选项量表(危害))，包括治疗、日常活动功能、年龄、心血管病史和血红蛋白水平，假设基线危险有3个自由度(等于用来创建样条的结数减1):

以上模型给出以下输出:

在这里,_rcs1- - - - - -_rcs3是用于建模基线危险的样条变量。在这个模型中，最年轻的年龄组(ageCat1)从模型中省略，用作参考。该模型假定了比例风险，因此与安慰剂相比，DES的风险比(HR)在随访中保持不变，HR为1.31。

我们还可以将模型估计存储为其他以后再使用它们

与上面拟合的其他原因死亡模型类似，我们拟合了前列腺癌死亡的原因特定模型。我们再一次需要stset我们将感兴趣的事件定义为eventType = = 1．

然后我们为前列腺癌导致的死亡拟合了一个FPM模型，这一次我们假设存在时间依赖效应:

使用该选项的模型中允许使用依赖时间的效果tvc ()表示变量(在本例中为处理)和dftvc ()表示与时间有关的效应的自由度的数目。我们得到以下输出:

条款_rcs_rx1- - - - - -_rcs_rx2对应于治疗与时间之间的相互作用(时间依赖性效应)。在上面的模型中，治疗被允许具有时间依赖性的效果，HR是随着时间变化的，所以它不能直接从输出中获得。例如，当比较DES组和安慰剂组个体的危险率时，两个人都属于所有调整协变量的同一组，HR在随机化后12个月为0.52，在随机化后36个月为0.9，在随机化后60个月为1.5。

我们还将把模型估计存储为前列腺癌以后再用。

上面描述的特定于原因的模型是没有交互的简化模型，我们将在剩下的部分中考虑这些模型，以演示如何使用后估计命令获得因果结果standsurv．相互作用和非线性效应也可以建模，这些将在。重要的一点是，即使在拟合了包括相互作用、时间依赖性或非线性效应在内的复杂模型之后，结果也可以总结为使用标准化生存曲线对每个时间点的单一估计。如前所述，对于应用的例子，我们将FPMs拟合到日志累积危险尺度上。然而,standsurv还支持日志危险级别的FPMs和标准参数模型。

我们还为我们想要获得预测的时间点创建一个变量。下面我们创建一个名为timevar这包括从时间0到60个月(每半个月)的121个时间点:

当没有竞争项目存在时

让X表示治疗(取值1表示治疗，取值0表示安慰剂)并让Z表示一组足以进行混杂控制的测量混杂量。小写字母，如x，表示特定的(固定的)处理级别，小写字母带下标我,如z_我表示个体的观察值我．假设我们对任何原因导致的死亡都感兴趣，这样就没有竞争事件，也假设没有信息的审查。让条件全因死亡概率之前或时间t是F（t|X＝x_我，Z Z =_我),让F^x（t)表示之前或当时死亡的反事实全因概率t人群中的所有个体(可能与事实相反)都被分配了吗X＝x．假设Z足以进行混杂控制，

用期望代替边际分布Z．在本文的其余部分，我们将假设这一点Z足以混淆对照，将反事实结果与观察数据联系起来。F（t) = 1−年代（t),年代（t)表示全因生存。

死亡前或死亡时所有原因概率的因果差异t那么可以定义为

第一项是全因死亡概率X=1，第二项为设置时的全因死亡概率X=0为研究人群中的所有人。差异(118金宝搏app下载)对应于假设干预下的死亡概率，并比较了所有人都接受治疗和所有人都接受安慰剂的整个人群的概率。这与简单地比较接受治疗者与接受安慰剂者的观察概率不同。方程(118金宝搏app下载)在概念上与Eq相似(118金宝搏app下载)，他们将不存在竞争事件的利益估计定义为事件的反事实风险。

在假设条件下，边际全因死亡概率方程(118金宝搏app下载)可由采用回归标准化的标准化全因死亡概率估计。在拟合生存模型后，研究人群中每个人的个体特异性预测得到(大小)N)固定X＝x这些是观察到的协变量模式的边际分布的平均值Z＝z_我：

下面描述的所有其他估计的估计也将通过使用该命令的回归标准化得到standsurv，为固定的个体特定预测的平均值X＝x如Eq.(所述118金宝搏app下载)．有关回归标准化的更多资料可参阅其他地方[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．

当竞争项目存在时

通常，会出现阻止感兴趣事件发生的竞争事件。例如，在我们的说明性例子中，我们感兴趣的事件是因前列腺癌而死，而因其他原因而死则是一个竞争事件。在存在竞争事件的情况下，具体原因的危险函数定义为

与D写上死亡原因，也就是k＝c如果感兴趣的事件是死于前列腺癌k＝o其他原因造成的死亡

通过从危害到生存函数的标准转换，还可以定义因缘特定的生存函数;让年代_c（t),年代_o（t)分别表示前列腺癌和其他原因的生存率。

在存在竞争事件的情况下，根据研究问题的不同，有几种可能对平均因果效应感兴趣的估计:总效应、直接效应和可分离效应。治疗的总效果指的是现实世界中存在两种竞争事件的环境(容纳竞争事件)，并且不需要对竞争事件进行审查的假想干预。然而，总效应并没有提供关于对感兴趣事件的处理效应是否部分由对竞争事件的处理效应驱动的信息。与总效应相反，直接效应指的是一个假设的世界，在这个世界中，唯一可能的死亡原因是相关结果(例如，因前列腺癌死亡)，所有竞争事件都被排除。直接效应分离了处理对感兴趣事件的影响，而不受处理对竞争事件的影响。如果治疗可以被划分为两个组成部分，通过不同的因果路径影响感兴趣的事件和竞争事件，那么就可以定义可分离效应，并且不需要对消除竞争事件进行概念性干预。可分离效应要求治疗成分可以设置为不同的值。

在下一节中，我们将更详细地定义和讨论总效应、直接效应和可分离效应，并展示如何通过对上述前列腺癌数据应用回归标准化来获得这些效应的估计。

总影响

下面我们将总效应定义为存在竞争性事件或因死亡原因导致的预期生命损失时的原因特异性累积发生率函数的差异，使用反事实框架来比较每个人接受治疗和每个人接受安慰剂的结果。

存在竞争事件的原因特异性累积关联函数

在存在竞争事件的情况下，可以使用原因特异性累积关联函数(CIFs)来定义治疗对感兴趣事件的总效果[118金宝搏app下载］．在癌症研究中，这通常被称为粗死亡概率。在本文中，我们没有从观察结果的角度关注CIFs，而是在反事实框架中关注CIFs的对比，比较每个人都接受治疗和每个人都接受安慰剂的概率。让f c {} \ (^ {x} (t) \)当将治疗设置为一个固定值时，在存在其他原因导致的死亡的情况下，将前列腺癌导致的死亡的累积发生率作为竞争事件X＝x．假设Z足以进行混杂控制，

在哪里年代（u|X＝x，Z）=年代_c（u|X＝x，Z）年代_o（u|X＝x，Z)是全因生存和h_c（u|X＝x，Z)是前列腺癌的风险X＝x．在治疗组和安慰剂组存在竞争性事件时，前列腺癌死亡累积发生率的因果差异是:

是治疗(通过所有因果途径)对前列腺癌死亡的总影响，包括那些可能由竞争事件介导的影响。例如，如果治疗导致更多的心血管疾病死亡，那么DES治疗下死于前列腺癌的概率就会降低，因为更少的患者有死于前列腺癌的风险，而不一定是由于治疗的保护作用。考虑对感兴趣的事件和所有竞争事件的总体影响有助于对这个问题的理解。

同样，对其他死亡原因的总影响以治疗和安慰剂治疗下因其他原因死亡的累计发生率之差给出:

假设Z是否足以进行混杂控制

在哪里h_o（u|X＝x，Z)为设置时针对其他原因的特定原因危害X＝x．方程式。（118金宝搏app下载)和(118金宝搏app下载)在概念上与方程式相似。（118金宝搏app下载)和(118金宝搏app下载)在Young等人的论文中。[118金宝搏app下载］．

例子

通过为每种死亡原因拟合单独的模型，可以估计作为不同治疗组下原因特异性累积发病率函数对比的总效果。回想一下我们已经讲过的stset前列腺癌数据，并拟合了因前列腺癌死亡和因其他原因死亡的原因特异性灵活参数生存模型。118金宝搏app下载”一节。通过应用回归标准化standsurv命令，我们可以获得在DES和安慰剂条件下存在竞争事件时的标准化原因特定CIFs。对于这个，我们使用cif选项，该选项确保评估特定于原因的CIFs(默认是总体生存期)和进一步选项crmodels(癌症)它给出了之前存储的特定原因模型估计的名称。每个模型估计都需要被存储在使用的内存中估计存储．

每一个atn ()的固定协变量值的基础上创建一个标准化的CIFatn ()选项。以上,at1 ()选项我们强制协变量处方对所有受试者设置为0(安慰剂)，然后在at₂()选项我们强制协变量处方为所有受试者设置为1 (DES)。这与使用观察值的处理不同。关键的一点是，其余混杂因素的分布被迫在DES和安慰剂和任何协变量下相同atn ()选项保持其观察到的值。通过这种方式，我们比较了不同治疗组下的相同人群。虽然在这个例子中我们只包括治疗atn ()选项，也可以指定其他协变量。的对比()选项要求比较两个CIFs(在DES和安慰剂下)与区别参数要求在CIFs中取差异。默认情况下at1 ()是参照，即对比会是吗at₂- - - - - -at1，但可以使用atref ()选择。选项atvar ()给出要为每个变量创建的新变量的名称atn ()选项,contrastvar ()类时要创建的新变量对比()选择。在上面的例子中，创建了以下变量:因前列腺癌死亡的标准化i值将为CIF0_prostate在安慰剂,CIF1_prostate根据DES,CIF_diff_prostate同样，由其他原因导致的死亡的标准化的i值也将是CIF0_other在安慰剂,CIF1_other根据DES,CIF_diff_other他们的区别。随着ci选项，则每个估计的置信区间(CI，默认为95%)将有上界和下界。估计的标准误差是使用增量法得到的[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．

数字118金宝搏app下载显示了在DES组和安慰剂组下前列腺癌死亡的标准化CIFs和其他死因的CIFs，以及自随机化以来随时间的差异。随机化后60个月(5年)，DES组前列腺癌死亡的标准化CIF为21.3% (95% CI: 15.3%-29.5%)，而安慰剂组更高，为27.7% (95% CI: 21.2%-36.2%)。治疗似乎对前列腺癌的死亡率有保护作用，然而，尚不清楚这是否由治疗对其他原因死亡率(例如心血管死亡风险增加)的不良影响所驱动，从而防止了前列腺癌的死亡。评估这种机制合理性的一种方法是估计竞争事件的CIFS。就其他原因死亡的标准化死亡率而言，情况正好相反，要高得多;特别是DES组为53.5% (95% CI: 45.9%-62.2%)，安慰剂组为43.1% (95% CI: 35.9%-51.7%)。DES降低了前列腺癌的死亡率，但增加了其他原因的死亡率。

死亡原因导致的预期寿命损失

治疗的总效果也可以用预期寿命来表示t^∗［118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．边际预期寿命损失在时间之前t^∗(也称为限定平均失效时间(RMFT)))X＝x是l^x(0,t^∗)，并在充分控制下进行混淆Z

与k上面写着死因RMFT还可以进一步划分到每个原因造成的生命损失k之前的时间t^∗当设置X＝x,用\ (L_ {k} ^ {x} (0, t ^ {*}) \)，并在足够的控制下混淆

预期的生命泯灭之下X＝x与所有接受治疗的研究人群相对应X＝x到一个不朽的队列在随访期结束时所有个体都还活着t^∗．这种比较可能使对该衡量标准的解释具有挑战性，因为它涉及一个假设的结构，但是，预期损失的年数仍然是探索不同死亡原因影响的一个有用的衡量标准。

预期生命损失的因果差异因因而异k之前的时间t^∗当设置X= 1,X= 0:

例子

对于DES和安慰剂下预期寿命损失的估计，在前列腺癌数据示例中，我们需要选择一个时间点t^∗．估计数将根据选择的不同而有所不同t^∗．这里我们选择60个月:

在拟合特定原因模型后，使用该选项可以得到每种原因造成的标准化预期寿命损失rmft一起选择crmodels ()而且cif：

列出60个月前因前列腺癌而失去的标准化生命估计:

同样，列出60个月前因其他原因而损失的标准化寿命估计数:

当选择60个月时，其他原因导致的死亡比前列腺癌缩短的时间更多。如果所有人都接受DES治疗，由于其他原因而损失的月数将更高;DES组为19.8(95%:16.5 - 23.8)个月，安慰剂组为15.6(95%:12.6-19.3)个月，差异为4.2(95%:-0.6 - 8.9)个月。然而，如果每个人都接受了安慰剂，因前列腺癌而失去的月数会更高;在DES 6.9(95%: 4.7- 10.1)下会减少10个月，而在安慰剂10.1(95%:7.5- 13.6)下会减少10个月，导致DES和安慰剂之间的差异为-3.2(95%:-7.2 - 0.8)个月。我们发现，尽管DES减少了因前列腺癌而损失的月数，但DES对因其他原因而损失的月数有不利影响，这再次强调了考虑所有比赛项目的总体影响的重要性，以便更全面地了解情况。

我们还可以计算总预期寿命损失，即由于每种原因损失的月数之和，它量化了从时间0到预先定义的时间点，患者将损失的平均寿命月数t^∗是每个人都接受了治疗还是每个人都接受了安慰剂118金宝搏app下载- - - - - -118金宝搏app下载］．尽管这也可以在拟合全原因模型之后得到，但在这里我们展示如何在拟合原因特定模型之后获得估计。由于各种原因损失的月总数可在standsurv使用选项lincom…(# #)计算一个线性组合atn ()选项，它还提供了使用增量方法的置信区间。选项lincom…(# #)在这里用来代替对比()选项，我们在上面用它来计算两者之间的差atn ()选项。如果每个人都服用安慰剂，前两个月的时间就会减少＃在lincom ()对应于at1 ()应该设置为1(这些指的是由于前列腺癌而损失的月份和由于其他原因损失的月份):

如果每个人都接受了安慰剂，在随机分组后的60个月内，总共将损失25.8个月(95%:22.3-29.3):

类似地，如果每个人都接受DES治疗，那么总共将损失的月数可以通过设置后两个获得＃从lincom()到1(这些指的是由于前列腺癌而损失的月份和由于其他原因而损失的月份):

如果每个人都接受DES治疗，那么从随机分组开始的60个月内，总损失月数为26.7个月(95%:23.2 -30.2):

这导致在安慰剂和DES下总损失的差异约为1个月，有效地与上述计算出的每种具体原因的差异之和相同(-3.2和4.2)。

以上所述的总效应考虑了在竞争事件存在时对感兴趣事件的处理效果。如果病人死于竞争原因的风险很高，那么这将降低他们死于利益原因的风险。因此，当患者和临床医生在当前情况下量化风险时，考虑竞争性事件的措施对医疗保健规划和风险咨询非常有用[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．然而，目前尚不清楚对兴趣项目的保护性总治疗效应是否部分由对竞争项目的不利总治疗效应驱动。如果利益是隔离处理对利益事件的直接影响，则可以定义直接影响。

直接影响

考虑一个假设的干预年代_o（t|X＝x，Z)=1，即采取干预措施，消除因其他原因造成的相互竞争的死亡。在这种干预下，治疗的反事实和安慰剂的对比被称为受控直接效应，它量化了治疗对不受竞争事件调节的事件的影响(通过消除竞争事件)。在竞争风险文献中，一个涉及消除竞争事件下的死亡概率的相关度量是净死亡概率。

在本文中，我们没有使用观察到的结果来定义它，而是使用了一个反事实的框架。将反事实与观察到的结果联系起来，此外Z足以混淆治疗和所有竞争事件之间的控制，Z必须包括感兴趣的事件和竞争事件的共同原因。在这些假设下，干预下死亡的边际反事实概率d在设置时消除竞争项目X＝x对于每个人(可能与他们观察到的值相反)，f {c, d} \ (^ {x} (t) \)，可以表示为

这与Eq相似。118金宝搏app下载),但是在这里年代_o（t|X＝x，Z)通过干预等于1d取消比赛项目。前列腺癌死亡概率的因果差异，在治疗和安慰剂条件下，分别被消除:

这是治疗对前列腺癌死亡率的直接影响，而不是由竞争事件驱动的。

上述方程在概念上与Young论文中的(5)和(6)式相似等［118金宝搏app下载］．尽管它们是在假设世界中解释的，但直接效应对应的是对利益事件的处理效果，而不受竞争事件的潜在处理效果的影响。例如，当比较不同人群(如国家)之间的癌症存活率时，癌症存活率会存在差异，这是由不同国家之间非癌症死亡率的差异所驱动的。如果只关注癌症死亡率是有意义的，那么直接影响可以在不受竞争事件影响的情况下比较国家之间的癌症存活率[118金宝搏app下载］．因此，当关注的是分离癌症在人群中的影响或研究时间趋势而不捕捉竞争事件导致的差异时，直接效应可能是有用的[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．这类问题不能通过其他方法来解决，例如，通过使用总效应(即使展示了所有竞争事件的总效应)。最近有人提出了一种不假设消除竞争事件(例如参照因素调整的全因死亡概率)的替代措施[118金宝搏app下载]和可分离效应也介绍如下。

例子

在剔除竞争事件的情况下，采用回归标准化得到DES组和安慰剂组前列腺癌死亡的概率及其差异。因此，我们只考虑前列腺癌死亡的原因特异性模型(该模型的估计值先前存储在前列腺癌)．所有其他比赛项目都要经过审查。

我们在下面加载模型估计前列腺癌并使用post estimate命令standsurv与选择失败：

数字118金宝搏app下载显示了DES和安慰剂下的标准化死亡概率，以及自随机化以来的时间差异，如果竞争事件被排除。在剔除竞争事件的情况下，随机化60个月后，DES组前列腺癌标准化死亡概率为34% (95% CI: 24.6%-47%)，安慰剂组为38% (95% CI: 29.2%-49.2%)，差异为-4% (95% CI: -18.6%-10.7%)。与之相反的是118金宝搏app下载"章节中，这些估计假设前列腺癌是唯一可能的死亡原因，不可能死于其他原因。这样的解释可能是具有挑战性的，然而，这表达了治疗对前列腺癌死亡率的直接影响，而不是通过不良治疗对其他原因死亡率的调节。

可分离的影响

在治疗可分解为不同成分的情况下，可估计可分离的影响[118金宝搏app下载］．假设治疗方法X可以被概念化为有两个通过不同因果路径作用的二元成分:一个成分X^c它会影响我们感兴趣的癌症和一个成分X^o这会影响比赛项目。为了将反事实与观察到的结果联系起来，我们假设Z足以控制治疗和竞争事件之间的混淆。此外，我们假设调整后Z，感兴趣的事件独立于影响竞争事件的处理组件，同样，竞争事件独立于影响感兴趣事件的处理组件。治疗对癌症死亡概率的可分离直接影响由

也就是说，当影响竞争项目的治疗成分影响感兴趣的项目时，治疗成分的效果X^o设置为恒定值x,x= 1或x=0，对于研究人群中的每个人。

类似地，治疗对癌症死亡概率的可分离的间接影响为

也就是说，当影响比赛项目的治疗成分对研究人群中的每个人都设置为恒定值时，影响比赛项目的治疗成分的效果。

上述定义不涉及消除竞争事件的假设干预，而在定义直接影响时就是这样。然而，可分离效应假设一个假设的干预，在治疗的每个组成部分被赋予不同的值。

例子为了估计前列腺癌的可分离效应，我们需要制作一个治疗变量的副本，这样我们就可以分别对它们进行操作standsurv．

我们现在可以拟合包含任意一个变量的原因特定模型rx_c或rx_o：

参数估计与以前的模型相同，没有显示出来。

使用类似于用于估计中的CIFs的语法。118金宝搏app下载部分，并添加更多内容atn ()我们可以得到总的和可分离的间接效应:

在DES(在随机化36个月后，为14.5%，95% CI: 9.8%-21.5%)、安慰剂(在随机化36个月后，为21.7%，95% CI: 16%-29.5%)和假设干预(在随机化36个月后，其他死亡原因的治疗成分固定为零)下，前列腺癌的标准化累积死亡发生率如图所示。118金宝搏app下载(实线)。当其他死亡原因的治疗分量固定为零时，前列腺癌的累计死亡发生率(蓝线)与DES下的前列腺癌累计死亡发生率(黑线)非常接近，说明治疗对前列腺癌死亡率的总效果主要是由对前列腺癌死亡率的直接可分离效果构成的。在DES和安慰剂治疗下，前列腺癌死亡累积发生率的标准化总差异以及可分离的间接效应作为自图中随机化以来的时间函数给出。118金宝搏app下载．间接可分离效应随时间增加而增加，但在整个随访过程中保持较低的水平。在诊断后36个月(3年)，当前列腺死亡癌标准化累积发病率的总差异为7.2% (95% CI: -1.4%-15.8%)时，估计间接影响为1.1% (= 15.6%-14.5%)，95% CI: -0.4%-2.5%。与安慰剂组相比，DES组降低前列腺癌死亡率，这是由于DES对其他原因死亡率的影响。因此，在结构性假设下，治疗对前列腺癌死亡率的总体影响不受其他原因造成的死亡的有害影响的高度驱动。

这里有趣的一点是，治疗对总体死亡概率几乎没有影响(图中虚线)。118金宝搏app下载)，这可以用两种治疗成分对两种相互竞争的死亡原因起相反作用来解释。如果我们可以想象一种只对前列腺死亡率起作用的治疗，但对其他原因没有相应的负面影响(例如，通过“删除”一个治疗成分)，我们就可以得到蓝线(即总体死亡人数减少，相应的前列腺癌死亡人数减少)。如果可分离性假设成立，这就是仅作用于前列腺癌死亡率的治疗的可分离效应。

我们描述了在竞争事件出现时可能感兴趣的因果效应，并展示了如何使用Stata命令进行回归标准化来估计这些因果效应standsurv．因果效应可以定义为治疗通过治疗和利益事件之间的所有因果路径所产生的治疗效果的总和，以及治疗对利益事件的直接影响，这种直接影响阻碍了治疗对竞争事件的任何影响。在处理可以分解为不同组成部分的情况下，也定义了可分离效应，处理的可分离间接效应仅通过对竞争事件的影响与对感兴趣事件的处理效应相对应。我们演示了如何使用post- estimate命令获取所有感兴趣的估计的估计standsurv以公开的前列腺癌数据为例。尽管说明性的例子是在癌症数据上，所描述的方法也适用于其他临床领域。置信区间也可以用增量法求得。尽管本文的重点是回归标准化，但也可以采用其他方法来获得相关的估计值，如逆概率加权[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．

总效应指的是不需要消除竞争事件，而直接效应假设有消除竞争事件的干预。每种因果效应都有不同的解释，选择基于兴趣问题[118金宝搏app下载］．取消比赛项目的干预在实践中可能并不容易实现。例如，尽管我们可能能够设想一种干预措施(例如疫苗)来消除与特定传染病死亡相关的死亡率，但这并不总是可行的。此外，在一个假设的世界中解释的对比，即不可能死于除感兴趣的事件以外的原因，对理解患者的预期预后没有帮助。对于风险沟通和医疗保健规划，涉及存在竞争事件的设置的总体影响更相关。然而，当治疗也影响竞争项目时，治疗对感兴趣的事件的总体影响就有了一个具有挑战性的解释;它没有提供关于对感兴趣的事件的部分处理效果是否源于对竞争事件的处理效果的信息。报告治疗对感兴趣的事件和竞争事件的总效果有助于解决这个问题。如果兴趣是研究治疗对感兴趣事件的直接影响，而不是通过竞争事件捕捉潜在的间接影响，那么直接影响就更相关。例如，直接效应可以促进在具有不同背景死亡率的人群亚组之间，对癌症直接结果的癌症生存率进行比较。 In general, using a variety of measures can help to understand different aspects of the impact of disease. Separable effects can also be useful for situations where the treatment can be partitioned into two components, one component affecting the event of interest and another component affecting the competing event through a different causal pathway. Separable effects require no conceptual interventions that eliminate competing events [118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．然而，在定义和解释可分离效应时，重要的是仔细考虑一种假设的干预措施，在这种干预措施下，对治疗的每个组成部分赋予不同的值，以便有明确定义的效应。有时，分解治疗在实践中可能是困难的，不允许在未来的实验中验证可分离的效果。然而，在正式的因果框架中探索定义良好的治疗分解可能是回答治疗是否直接影响感兴趣事件的重要研究问题的有价值的工具，即使这种分解在实践中还不可能实现[118金宝搏app下载］．同样地，即使在消除竞争事件的干预目前还不可行的情况下，利用反事实框架和探索直接影响也可能是有意义的，因为它们为提高我们对治疗如何直接影响感兴趣事件的理解提供了第一步。

本文讨论的所有影响之一是，如果所有人都被分配到一个特定的治疗组，与另一个治疗组相比，在限定的时间内，因死亡原因而预期损失的生命的差异。与概率相比，将这一度量解释为生命损失更为直观。但是，它需要选择预先指定的时间点，这增加了解释的复杂性。预期寿命损失度量也被定义为疾病人群与不朽队列的比较，其中患者在从0到时间的整个间隔内存活t^∗［118金宝搏app下载］．总的影响也可定义为预期寿命损失(LLE)或在不同治疗组下损失的生命年数的差异[118金宝搏app下载］．LLE的定义是，从无疾病的一般人群中，一个人的预期寿命与具有类似特征的病人的预期寿命之差，与疾病所导致的年数相对应。然而，LLE需要在现有数据之外推断死亡率。为了避免强外推假设，LLE在第一t^∗这将提供疾病人群与一般人群的比较，如果所有患者都接受了特定的治疗组，以及如果所有患者都接受了安慰剂[118金宝搏app下载］．

在基于癌症登记的研究中，直接影响可以使用原因特异性方法或相对存活方法来定义。前一种方法在“118金宝搏app下载”一节。但是，具体原因方法需要对死亡原因进行适当分类。由于死亡证明所获得的死因信息可能无法获得或不准确，因此通常首选相对存活法。在相对生存框架中，通过将癌症人群的全因生存与具有相似特征的一般人群的可比群体的生存进行比较，间接地将相关癌症导致的死亡与竞争事件(其他原因导致的死亡)区分开来。因果效应在相对生存框架中也被定义使用反事实和估计可以使用standsurv命令。这些已在别处讨论过[118金宝搏app下载］．在相对生存框架中也提出了一种概念上类似于可分离效应的措施;这是在假定只影响癌症死亡率而对其他原因死亡率没有影响的干预措施下可避免的死亡(即保持影响其他原因死亡率的治疗部分固定不变)[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．

本文中描述的因果效应的识别假设在其他地方详细讨论[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载，118金宝搏app下载］．简单地说，本文所讨论的所有因果效应都需要保持因果推理的一致性和正向假设。为了达到总效果，需要在治疗和所有竞争事件之间进行充分的混杂控制。对于直接影响，应该对影响相关事件和竞争事件的因素有足够的控制，这样就不会有无法测量的事件类型的共同原因。即使在随机临床试验环境中，竞争事件之间的混杂也应加以控制。最后，可分离效应要求在经过混杂调整后，感兴趣的事件独立于影响竞争事件的处理成分，而竞争事件独立于影响感兴趣事件的处理成分Z．在某些情况下，如果考虑到时变混杂，与直接和总效应的充分混杂控制有关的假设的有效性将更可信。在本文中，我们关注的是不随时间变化的基线协变量。对于可能存在时变协变量的设置，建议使用各种估计量[118金宝搏app下载，118金宝搏app下载，这也是未来工作的一部分。最近提出的可分离效应适用于一般时变结构，并考虑到相关事件和竞争事件的时变共同原因[118金宝搏app下载］．除了识别因果影响所需的因果假设外，还需要正确说明拟合的生存模型[118金宝搏app下载］．因此，当相互作用和非比例效应相关时，使用统计模型是很重要的。这在本文中是通过使用灵活的参数生存模型实现的，该模型可以很容易地合并这种复杂的效果，Stata代码的示例在[118金宝搏app下载］．

最后，即使standsurv命令是为了获得边际效应而开发的，它也可以用于获得非边际估计。这可以通过指定整个协变量模式来实现，这样预测就不会在任何协变量分布上求平均，也可以在。

在存在竞争事件的情况下，使用反事实框架进行因果推断，可以定义几个估计。在假设的情况下，可以使用Stata命令进行回归标准化来获得这些估计standsurv．因果效应的选择应该根据研究问题和研究结果要传达给的受众仔细考虑。

我们使用了一项前列腺癌试验的数据(prostate.dta)，演示如何使用Stata命令进行回归标准化，以获得几个感兴趣的度量standsurv．数据包括502个随机分配雌激素治疗的个体https://hbiostat.org/data/［118金宝搏app下载］．为了为分析准备数据，我们运行以下命令

对于分析，我们使用一些用户编写的Stata命令。这些可以安装在Stata从波士顿学院统计软件组件(SSC)档案如下:

的standsurv命令将用于使用回归标准化获得边际(和非边际)估计值，它可以通过运行安装

为了简单起见，在主要的论文中，我们只考虑了具有线性效应的FPM，协变量之间没有相互作用。然而，这些可以很容易地纳入生存模型。使用standsurv然后，我们可以用与前几节类似的方法获得兴趣的估计，但需要进一步指定atn ()选项。下面我们提供了一些例子，用于在拟合更复杂的FPMs后获得特定原因的累积发生率，但也可以用类似的方式获得其他兴趣的估计。对于剩下的部分，我们对其他原因保持与“118金宝搏app下载章节，但允许更复杂的前列腺癌模型。例如，年龄和治疗的交互项可以由以下方式生成:

并包含在模型中:

在此模型下，等式中定义的边际CIFs。（118金宝搏app下载)和(118金宝搏app下载)可估计为标准化的CIFsatn ()互动条款的选项，因为其中包括利益的处理处方：

我们也可以在生存模型中加入非线性效应。例如，不将年龄建模为分类变量，可以使用限制性三次样条连续建模，允许非线性。在Stata中使用用户编写的命令生成受限制的三次样条函数rcsgen可以使用。

为诊断年龄生成4节受限三次样条(3个受限三次样条项):

对于3个自由度，创建了3个新时代的样条变量，agercs1-agercs3．在这里，我们存储了结的位置和“R矩阵”，这样我们就可以推导出以后对特定年龄的预估预测。

涉及年龄样条的交互作用也可以包括在模型中。例如，要生成年龄样条和治疗之间的相互作用:

模型可拟合为:

从上述模型中获得DES和安慰剂下的标准化CIFs:

尽管命令standsurv是为了获得边际效应而开发的，它也可以用于获得非边际估计。这些可以通过指定整个协变量模式来获得，这样预测就不会在任何协变量分布上取平均值。例如，可以通过与以前相同的结位置和投影矩阵计算特定年龄的样条变量来得出特定年龄的预测。下面给出一个例子，当兴趣是前列腺癌死亡的CIF，我们关注的是日常活动正常的个体(normalAct=1)，无心血管病史(hx=0)，血红蛋白水平低于12 (g/100ml) (hgBinary=1)并比较55岁、65岁和75岁患者在DES组和安慰剂组前列腺癌死亡的CIFs。下面，特定年龄的样条变量存储在局部宏中c1，c2而且c3．

由于我们没有平均每一个观察结果，我们使用如果_n == 1告诉standsurv只取堆叠数据中的第一个观测值来计算非边缘化预测。图中为日常活动正常、无心血管疾病史、血红蛋白水平低于12 (g/100ml)的个体的年龄相关CIF。118金宝搏app下载．年轻患者因前列腺癌死亡的CIF差异很大，但老年患者的CIF几乎相同。

最后，本文将兴趣对比定义为DES与安慰剂的差异。而不是差的比率也可以计算与选项对比(比例)．例如，可以通过指定获得DES和安慰剂下的标准化CIFs的比例对比(比例)在standsurv命令:

如图所示。118金宝搏app下载随机化之后的时间。

原则上，任何对比都可以用standsurv通过创建一个可在选项中调用的用户定义的mata函数userfunction ()而不是对比()．

我们使用的是公开的前列腺癌试验数据https://hbiostat.org/data［118金宝搏app下载］．所有分析的Stata代码都可以在https://github.com/syriop-elisa/competing_events_standsurv．

置信区间:

置信区间

到岸价格:

原因特异性累积发生率函数

DES:

己烯雌酚

FPM:

柔性参数生存模型

RMFT:

限制平均故障时间

本文的初步研究结果已在2021年伦敦Stata会议上发表。

PCL得到了瑞典癌症协会(Cancerfonden)(资助号为2018/744)、瑞典研究委员会(Vetenskapsrådet)(资助号为2017-01591)和英国癌症研究中心(资助号为C1483/A18262)的支持。MJR由英国癌症研究中心项目资助(C41379/A27583)。SIM得到了国家卫生研究所(国家卫生研究所高级奖学金，Sarwar Mozumder博士，NIHR300100)的支持。资助机构在研究的设计、收集、分析和解释数据以及撰写手稿方面没有发挥作用。由卡罗林斯卡学院提供的开放获取基金。

作者和联系

1. 瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院医学流行病学和生物统计学系

   Elisavet Syriopoulou & Paul C. Lambert

2. 英国莱斯特大学健康科学系生物统计学研究组

   萨瓦尔·i·莫祖姆德，马克·j·卢瑟福，保罗·c·兰伯特

贡献

所有作者都对研究的构思和设计做出了实质性的贡献。ES使用来自PCL、MJR和SIM的输入进行分析。ES起草了手稿。所有作者都对结果的解释做出了实质性的贡献，对稿件进行了批判性的修改，并通过了最终稿件。

声明

相应的作者

对应到Elisavet Syriopoulou．

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

SIM在罗氏产品有限公司工作，与本研究无关。

出版商的注意

188博金宝app网施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

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