儿童尿路感染:建立一个基于因果模型的诊断决策支持工具，具有领域知识和前瞻性数据

背景

在急诊科(ED)诊断儿童尿路感染(UTIs)是具有挑战性的，因为不同的临床表现和难以获得无污染的尿样。临床医生需要权衡一系列观察结果，以便及时做出诊断和管理决定，由于相关因素之间复杂的相互作用，在没有支持的情况下，这是一项很难完成的任务。有向无环图(DAG)和因果贝叶斯网络(BN)提供了一种方法来明确地概述潜在的疾病、污染和诊断过程，并进一步对感兴趣的事件进行定量推断，从而作为决策支持的工具。

方法

我们前瞻性地收集了疑似尿路感染的ED儿童的数据。通过知识启发研讨会和一对一会议，与临床领域专家共同开发了DAG(专家DAG)，以描述与儿科尿路感染相关变量之间的因果关系。专家DAG与前瞻性数据和进一步的领域知识相结合，为面向应用的BN(应用BN)的开发提供信息，旨在支持UTI的诊断。我们用定量和定性的方法评估了应用BN的性能。

结果

我们总结了2019年5月至2020年11月登记的431例疑似尿路感染的患者背景、临床和实验室特征。专家DAG提供了叙述性描述，阐明了感染、标本污染和管理途径如何相互作用，形成了儿科尿路感染的复杂图景。使用前瞻性数据和专家引出的参数进行参数化，应用BN在预测方面取得了出色而稳定的性能大肠杆菌培养结果，基于10倍交叉验证，受试者工作特征曲线下的平均面积为0.86，平均对数损失为0.48。BN预测通过验证研讨会进行了审查，我们说明了如何使用三个假设的临床场景来提供决策支持。

结论

由专家知识和数据创建的因果bn可以整合特定病例信息，在急诊科儿科尿路感染诊断过程中提供个人决策支持。该模型有助于解释培养结果和尿路感染诊断，为改善患者护理和明智使用抗生素提供了前景。

尿路感染(UTIs)是儿童到医院急诊科就诊的常见原因[1，2］．儿童尿路感染的诊断很困难，因为症状和体征通常是非特异性的，敏感性很差，尤其是那些年龄太小还不能口头交流的儿童[3.，4］．虽然尿培养被认为是诊断尿路感染的金标准，但尿检测可能会受到假阳性和假阴性结果的影响。样本采集具有挑战性，儿童尿液污染频繁，可能导致假阳性诊断或掩盖真阳性感染，从而导致不适当的治疗[4］．尿检亦可能因先前使用抗生素及细菌计数低而出现假阴性[3.］．儿童尿路感染的管理需要及时做出决定，以平衡在延迟适当治疗时继发性菌血症和败血症的风险，以及这些治疗的潜在副作用，以及与不分青红皂白治疗相关的抗微生物药物耐药性所带来的日益严重的公共卫生风险[5］．

制定诊断依赖于在时间和资源限制下从多个来源收集、请求和综合信息。认知启发式(即捷径)允许在信息少、不确定性高的情况下快速做出决策;然而，这些启发式方法可能是有偏见的，并被认为导致了75%的误诊[6，7］．在急诊室对疑似尿路感染儿童的管理可以受益于基于定量建模的决策支持。已经构建了许多预测模型来帮助诊断和管理儿童尿路感染，并取得了不同的成功。个别生物标记物已被提出用于指导诊断[8，9]、治疗和预测，而其他人则建议结合常规收集的信息来提供基于风险的定量评估[10，11］．缺乏可解释性和用户参与可能是许多预测模型(无论其准确性如何)未能成功实施或利用的原因[12，13，14，15］．因果有向无环图(dag)可用于映射和描述围绕感兴趣的因果问题的影响[16]，提供了一种解决缺乏可解释性的潜在方法。

因果dag是感兴趣的变量及其相互关系的图形表示，由一系列节点(变量)和箭头(相关变量之间的因果关系)描述[17］．它们有助于理解观察一个变量何时以及如何改变我们对另一个变量的期望，或者是因为第一个变量原因第二，第一是引起的第二个，每个都是由三分之一引起变量，还是因为每一个分享效果这也是观察到的。可以说，因果模型诉诸于临床医生所熟悉的一种推理，即疾病背后的不可观察的(潜在的)病理生理过程。相比之下，基于规则的决策工具只关注可以直接观察到的东西，使临床医生不需要考虑潜在的过程。基于规则的决策工具为临床医生提供了一个简单的启发式方法，避免了基于DAG结构获得稳健(定量)推理的挑战。

贝叶斯网络(BN)模型通过使用条件概率表(cpt)量化变量之间因果关系的强度和方向，扩展了dag [18，19]，提供了一种在因果框架下获得正式定量推论的方法。当所有相关的可观察变量和不可观察(潜在)变量之间的关系在因果BN框架下组织时，可观察变量(数据)可以用于对缺失变量进行概率推断，这些变量要么是不可观察的，但必须始终推断(例如，潜在状态)，要么是潜在可观察但尚未观察到的变量(例如，未来结果)。它们通过使用可用数据预测未观察到的变量，为设计决策支持工具提供了一种方法。

因果bn可以通过综合定性结构(即DAG)的专家意见，以及专家意见和/或参数化数据来描述复杂问题[19，20.］．将医学专业知识纳入bn的建立需要在问题领域和建模技术方面的专业知识;因此，当多学科团队一起工作时，BN模型的有用性通常会增加[21，22］．尽管创建模型所需的投资(专业知识、精力和时间)增加了，但与医学专家合作开发bn可以弥补系统和重要的数据限制。这改善了模型预测，并有助于阐明手头的临床问题，增加了由这些模型产生的任何决策支持工具被理解、接受并因此在临床护理中使用的可能性[23］．

因果性神经网络现在被认为是医学决策支持的重要方法，特别是在非传染性疾病方面[21，22］．然而，在医疗保健环境中实施bn的证据很少，我们认为这部分是由于现有应用程序缺乏关于如何从数据和专家知识开发bn(结构和参数化)的系统文档，为什么选择特定的开发过程，以及这些过程是否可重复[21，24］．在这项工作中，我们建议使用bn以连贯的方式组织信息，捕捉与儿科尿路感染问题领域相关的变量之间的复杂关系。我们描述了建立基于因果BN的决策支持工具的方法学过程，用于诊断因疑似UTI而就诊ED的儿童的致病病原体。我们说明了专家引发的因果DAG如何可以转化为一个应用BN模型参数化的前瞻性儿科队列。我们讨论了应用BN模型在临床环境中的潜在用途，目的是指导儿童UTI的诊断和管理。

该项目分三个阶段进行描述，以说明前瞻性队列数据如何“前瞻性儿科急诊科队列研究部分和专家引发的因果DAG定性模型:专家DAG“部分可用于得出临床决策支持BN量化这些关系的强度”定量模型:应用BN”。

前瞻性儿科急诊科队列研究

我们的前瞻性队列招募了西澳大利亚州唯一的三级公立儿童医院(珀斯儿童医院)的急诊科儿童。该研究旨在从儿科急诊科临床医生、实验室结果以及疑似尿路感染儿童的父母那里获取有关尿路感染及其危险因素的临床和实验室信息。如果儿童年龄小于13岁，疑似尿路感染被送到急诊科，采集尿液进行实验室培养和药敏测试，为疑似尿路感染开经验性抗生素，并获得法定监护人的知情同意，则纳入研究对象。如果参与者在初次陈述后至少14天到急诊科进行陈述，则可以重新登记。伦理批准由儿童和青少年健康服务人类研究伦理委员会(EC00268)批准。

系统地回顾了电子和纸质医疗记录，以捕获参与者的临床历史，包括他们的人口统计学、报告的体征和症状、临床观察、实验室结果和规定的治疗方法。在研究电子数据采集(REDCap)系统中开发了标准化的病例报告表格，经过培训的研究护士根据标准操作程序审查和输入数据，以便准确地转录医疗信息。家长在入学时接受电子调查，以确定抗微生物药物耐药性的任何额外风险因素，并在向急诊科提交14天后确定治疗结果。样品由当地实验室按照标准程序进行处理、分析和报告。额外的文件1提供参与者登记和数据收集的详细示意图。

定性模型:专家DAG

定性因果DAG是基于从临床领域专家在多个研讨会和协作会议上获得的知识构建的。我们称之为专家DAG，因为它详细描述了专家对问题领域的理解，而没有健壮的操作定量模型所需的技术考虑。选定的专家代表了在三级医院参与诊断和管理尿路感染儿童的一系列卫生专业人员，并且是这项工作所产生的决策支持工具的预期最终用户。该领域的专家来自儿科急诊医学、微生物学和传染病、普通儿科、肾脏病学、流行病学和医学实验室科学。

启发基于一个初始的因果框架，该框架基于来自前瞻性队列数据的初步洞察，以及来自核心团队(YW, JAR, SM, TLS)的混合领域和建模知识。在更广泛的专家组(DAF、AJC、PI、MLB、CCB、NGL、TR、AOM、PCMW)的输入后，从这个初始框架中提出的关系被确认、更正或扩展。模型变量之间的许多因果关系是相当直观的，没有争议，这意味着关系是在明确的时间序列中发生的清晰(通常可见)事件。因此，模型结构的引出发生在不需要一个完整的德尔菲协议的适度讨论中。此外，在一个多样化的专家组内进行讨论，可以达成共识，只有在需要时才要求专业输入，在临床护理中复制决策过程。

然后，核心团队对DAG从专家那里得出的结果进行了改进，并以书面形式重新呈现，并明确描述了每个因果关系。通过书面反馈和一对一的专家和核心团队讨论来寻求进一步的迭代。最终的专家DAG描述了儿童尿路感染的诊断和管理，描述在“专家DAG描述”一节。

定量模型:应用BN

最终的专家DAG被转换为面向应用的BN(即专家DAG)应用BN)，旨在说明BN模型如何为出现在急诊室的疑似UTI儿童的诊断和管理提供临床决策支持。来自专家DAG和前瞻性队列数据的信息被整合以告知应用BN变量的选择。专家DAG的转换考虑到:特定变量如何与应用BN的目的相关;如何与现有数据相匹配;以及它如何帮助简化参数化或计算工作量。这个过程通常包括通过删除和合并变量来简化，以及通过分割和添加变量来展开。转换过程中的所有变化都确保了应用BN的结构与专家DAG兼容，这意味着所有引出的因果关系都通过明确的因果联系或在必要时使用非因果近似来保留。

应用BN使用来自前瞻性队列的数据进行参数化。在很多情况下，可以直接从数据中估计出一个变量在父节点(前一个节点)条件下的概率。然而，应用BN中的一些变量是潜在的，因为它们起着至关重要的解释或简化作用，在这种情况下参数化就不那么直接了。与潜在变量相关的潜在参数有两种:一种是量化潜在变量与其父变量之间关系的参数;以及量化潜在变量与其子节点(从其他节点扩展的节点)之间关系的参数。在大多数情况下，潜在参数是通过从专家那里引出估计的概率来处理的，并将这些估计作为期望最大化(EM)算法的种子[25］．^脚注1具体而言，创建参数化调查并向专家发布，以引出所有且仅为潜在变量的参数，并使用这些参数为相应的cct提供信息。其他(可观察的)变量没有这样做，因为这些变量有足够的数据。在大多数情况下，这些cpt构成了由前瞻性队列数据进一步更新的先验，而在其他情况下，cpt保持固定。另外，我们还单独确定了一组潜在参数，利用EM以聚类算法的形式对数据进行“补全”(详见章节3.3)。额外的文件2包括用于引出应用BN参数的调查问题的完整列表，并在附加文件中6，我们包括所有收到的参数化调查问题的回复。

应用BN从(数值)准确性和临床有用性的角度进行评估。对选定的一组目标变量(例如，病原体特异性尿培养结果)的BN预测与前瞻性队列研究中捕获的这些变量的观察结果进行比较。BN预测和观测之间的差异使用基于k-fold交叉验证的两个指标来描述，即接收机工作特征曲线(AUROC)下的面积和日志损失[26]，两者都旨在衡量模型的性能特征，尽管各自的方法不同。采用基于方差的敏感性分析(VBSA)，对不确定性较高的条件概率参数进行敏感性分析[27，28］．VBSA允许同时研究几个输入参数的分布，以帮助了解变化如何影响cts中的BN目标预测。临床专家通过验证研讨会评估了BN的临床有用性，其中关系和概念被检查和细化。模拟了三个场景，以演示Applied BN如何用于疑似UTI儿童就诊的临床决策支持。

前瞻性儿科队列

从2019年5月到2020年11月，391名儿童参加了前瞻性队列研究。这占了431例UTI发作，其中平均发病年龄为3.9岁(四分位差，IQR, 0.7-6.2)， 316例(73%)为女孩。根据医疗记录或研究调查中父母的报告，197名(46%)参与者报告了尿路感染或尿路病理(例如神经性膀胱、包茎、肾发育不全、发育不良)。常见报告的ED症状包括父母报告的发热(269,62%)、恶心和/或呕吐(169,39%)、口腔摄入不良(161,37%)、腹痛(144,33%)和尿路疼痛或不适(148,34%)。< 2岁和≥2岁患者的症状差异显著(表21)．儿童在护理期间按照纳入标准开抗生素，其中广谱^脚注232%的儿童使用抗生素。在急诊科收集的431份尿液样本中，219份(51%)报告纯生长，150份(35%)报告无生长，7份(2%)报告混合生长，而56份(13%)病例的尿培养数据不可用。大肠杆菌（大肠杆菌)是最常见的细菌，占总病例的204例(47%)，占阳性尿液样本的90%(204/226)。其他革兰氏阴性菌(例如:奇异变形杆菌，阴沟肠杆菌，铜绿假单胞菌)和革兰氏阳性菌(例如:金黄色葡萄球菌，粪肠球菌)分别占总发病数的4%和3%，阳性样本分别占7%(16/226)和6%(13/226)。61例(14%)病例报告ED出现前使用抗生素，且与尿培养呈负相关(表2)1)．

专家DAG描述

由29个变量组成的专家DAG代表了泌尿道感染、诊断和急诊儿童处理的机械因果模型(图2)。1)．该模型可分为感染途径、污染途径和管理途径。附加文件3.，我们为Expert DAG提供了详细的变量字典，描述了每个变量的含义、建模的相互作用以及涉及的因果机制。

感染途径

感染途径描述了易感背景因素和感染的病理生理，以及UTI如何引起体征、症状和实验室证据。尿路感染发生时，尿路中必须存在生物体(d13)，通常来自外生殖器的生物体提升(d12)，或在极少数情况下，来自血液的生物体在上尿路的血生播下(d14)，然后感染尿路(d15) [31］．这里的感染是一种“潜伏”事件，这意味着尽管它可以从可信度不同的证据中推断出来，但通常不能直接观察到;重要的是我们将存在的泌尿道感染(感染途径，d15)，从诊断的怀疑泌尿道感染(治疗途径，d2)根据有无各种体征、症状、试纸试验和实验室结果。年龄和尿路感染相关共患病(如尿道结构或功能异常)由于其易感作用，会影响特定儿童尿路感染的概率[32］．尿路感染通常会引发炎症反应，可能表现为尿路炎症引起的尿路定位体征和症状(d17)，和/或全身炎症引起的非定位体征和症状(d16)。对于儿童，特别是年龄太小还不能口头交流的儿童，可能难以确定尿路感染的局部症状，迫使临床医生评估可观察到的非特异性和非局部的体征和症状，如发烧和易怒，这些症状与其他疾病共同存在[33］．当出现不相容的体征和症状(d18)时——这些症状通常与UTI无关(如呼吸道症状)，诊断取决于可能为儿童症状提供更好解释的替代诊断的概率。

污染途径

在文献和实践中，尿污染的实际定义差异很大[34，35］．污染和感染通常被认为是相互排斥的，但实际上从尿液样本中培养出来的生物体可能是病原体，污染物，或两者兼而有之。在我们的模型中，污染被视为潜在事件，并描述了尿液标本中非致病生物的存在(d28)。污染通常发生在采集时，即表面存在于外生殖器区域的生物体(d12)与膀胱中的“清洁”尿液样本混合在一起(在这种情况下，“清洁”是指样本不含污染物，而不是指不含生物体)。儿童的年龄、性别，以及男孩的包皮环切情况，可以直接影响外生殖器上任何生物体的密度(d12)和产生清洁尿液样本的能力(d24)。尿失禁和/或腹泻可增加外生殖器上的生物密度(d12)，增加标本污染的风险(d27)，也可能增加通过上升途径感染尿路的风险(d15) (d12)。

尿液收集方法对污染概率有很大影响(d3)。在模型中，样本污染风险的潜在概念(d27)代表了导致污染的所有因素，如果为真，则会增加样本中存在非致病生物的概率(d28)。实验室处理因素(d26)，代表从尿液到达实验室到最终报告期间可能在标本中引入(大多数实验室很少)或浓缩非致病生物的任何过程(d28)。这可能包括样品处理或冷藏的延迟和不恰当的无菌技术。

管理路径

泌尿道感染的存在不能绝对确定，临床医生对泌尿道感染存在与否的信念(或判断)可能随着时间的推移而变化，这可能与不断发展的证据有关。临床医生根据儿童病史和背景危险因素的初步评估(d1)可能怀疑患有该病。随着通过引出症状和体征以及从调查中获得更多证据，对泌尿道感染作出了有效或临时诊断(d2)——因此，根据初步评估(d1)提出的怀疑得到更新。尿样可以送往实验室(d4)，如果尿路感染的怀疑足够高，甚至在知道尿检结果之前，可以开经验性抗生素(d5)。临床医生是否认为患者存在或发展并发症的高风险也会影响管理决策(d22)。在模型中，这被表示为一个潜在的概念，描述了进展到严重并发症的风险。这种风险在很大程度上是由儿童的年龄、寻求和/或开始治疗的时间延迟以及合并症的存在，如尿路或免疫系统异常。

从尿液标本(d7)培养的生长的存在、类型和密度的解释是困难的，因为这是污染和感染途径汇聚的地方。有关这些途径的信息通常无法提供给实验室科学家，以决定如何报告尿检结果(d8)。因此，如果在显微镜分析(d6)中分离出有炎症反应(如脓尿)证据的生物体，则培养的生物体是致病的概率很高，因此在实验室报告(d8)中报告为显著性，并报告抗菌药敏感性结果。相比之下，多种生物的分离通常报告为“混合生长”，排除了确认或排除UTI。

最终更新的临床诊断(d9)是在有明显证据或其他信息可用时做出的。尿路感染的存在直接影响尿液实验室报告(d8)、任何生物标志物(d20)和影像学结果(d21)，以及儿童后续的临床进展(d23)，无论是否接受抗生素治疗。临床医生使用这些观察结果，以及来自实验室报告的任何抗菌药物敏感性数据(d8)，进一步更新他们对患者患有UTI的可能性的看法，以决定是否开始、停止或更改抗生素处方(d10)。

应用BN进行决策支持

应用BN代表了使用专家DAG的示范性决策支持工具，旨在帮助确定儿童是否真的患有UTI，如果是的话，可能的致病病原体。为了开发这个BN，专家DAG中的变量被映射到来自潜在队列的可用数据。将专家DAG转换为应用BN需要简化和扩展，同时确保因果知识的兼容性和保存。图的顶部总结了说明性步骤。2．在本例中，选择专家DAG的一个片段(步骤a)，使用两个变量(d12和d13)描述细菌病原体在外生殖器和泌尿道上的存在或定植，它们之间的弧线表明病原体可能从生殖器传播到泌尿道。此外，还描述了另一种可能(尽管不常见)的途径，病原体通过血液进入尿路(d14)。为了简单起见，我们删除了d14，因为只剩下一个显式途径，d12和d13被组合成一个单一变量，广泛描述局部定殖(步骤b)。然后将局部定殖变量(步骤c)扩展为三个节点(b7-9)，以描述三个特定病原体群体的局部定殖，这三个特定病原体群体是关键的，不仅影响发生UTI的概率，而且如果UTI存在，也可能构成致病病原体(b10)。然后选择变量状态(步骤d)，通常是在可能的情况下匹配数据。然而，在潜在状态的情况下，这是不可能的，相反，我们的目标是表示每个变量中的关键划分，同时最小化对潜在参数化过程的需求。在这里，每个局部定殖变量都是潜伏的，并被分配了两个状态(高和低)，致病病原体变量被分配了四个状态(每个可能的致病病原体的一个状态加上无病原体/无UTI的状态)。致病病原体假定是单一的和互斥的，即假设没有两种或两种以上病原体合并感染尿路。额外的文件4包括两个模型之间差异的完整列表。

应用BN(图;2，底部面板)包括36个节点，其中6个潜在节点，这些节点都可以映射到Expert DAG中的变量(见附加文件)4)．专家调查回复被整理(附加文件6)，以通知BN的CPT先验，并根据前瞻性队列数据进行训练，进一步更新这些先验(详见“定量模型:应用BN”)部分。值得注意的是，在专家验证研讨会的反馈后，节点“当前临床表型”被引入应用BN作为患者表现表型的总结节点。该节点是潜在的，但经过独特的处理，以提供当前临床表型的定义，这是独立于模型中的其他潜在因素。特别地，对体征和症状进行了单独的聚类(使用EM算法)，结果分为三种类型，简单地称为“1型”、“2型”和“3型”，“1型”是全身体征和症状为主，但轻度尿路定位症状，“2型”是尿路定位症状为主，“3型”是腹痛为主，其他症状很少。然后使用聚类模型来确定每个患者最可能的临床表型，该信息以附加列的形式添加到前瞻性队列数据中，随后将其作为观察变量处理。

需要重申的是，UTI指的是存在尿路感染，它反映了世界上儿童尿路被致病生物感染的状况，只是定义不精确。因此，UTI及其致病病原体的操作定义在不同的研究中有所不同，并且定义通常是不完整的(我们希望将遗漏的病例分类为UTI)。UTI的证据是间接的，来自培养结果和专家判断等因素，这是我们使用BN的方法，将UTI作为潜在变量，由其与这些其他因素的关系来定义。主要的BN输出是UTI的致病病原体(b10)。10倍交叉验证的结果^脚注3.显示该模型预测我们队列中68.0%的发作为UTIs, IQR为67.2-68.9%。具体来说，这其中包括40.2%大肠杆菌UTI (IQR 39.3-40.8%)， 11.6%其他革兰氏阴性UTI (IQR 11.6-11.9%)， 16.3%革兰氏阳性UTI (IQR 14.9-18.0%)。数字3.的应用BN预测大肠杆菌对每一次发作进行培养，并将这些结果与最终的实验室结果进行比较。这些图表示了四种场景(a-d)，每一种都比前一种场景为模型提供了更多的信息。即(a)为模型提供关于基本人口统计学(年龄、性别)和临床病史(尿路病理史)， (b)规定(a)加上报告的体征和症状， (c)规定(b)加上尿液收集方法及试纸结果，及(d)规定(c)加上所有其他可用结果(包括尿液镜检和其他临床调查)。评估结果表明，评估指标(日志损失和AUROC)随着对特定儿童的证据的增加而改善，特别是如果这些证据对UTI敏感和/或特定的话。

两组参数在驱动应用BN的主要目标(即，致病病原体，b10)方面非常重要，即，在前瞻性队列中UTI的概率(即，1减去致病病原体为零的概率)和每种生物体的致病性(即，引起疾病和恶化疾病的可能性)。了解UTI的比例和不同生物群的致病性是关键，因为它们决定了儿童在潜在致病性生物群局部定植的情况下获得UTI的频率，当两种或两种以上生物群共同定植时，哪种生物更有可能是致病病原体，以及儿童表现为更严重临床病例的可能性有多大。这些参数很难估计，因为它们完全是潜在的，因此我们依赖于通过前面描述的参数调查收集的专家意见(第2.3节)。对于第一个参数，调查回复给出了研究队列中68%的UTI的平均估计值(IQR 59-81%)。表格2介绍了关于每种生物体致病性的第二组参数的调查结果。我们将有机体的致病性定义为当一个健康的孩子在会阴或外生殖器上被该有机体定植时，该有机体引起UTI的倾向。调查引出了其他革兰氏阴性和革兰氏阳性生物的致病性相对于大肠杆菌，平均而言，回答表明大肠杆菌革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌致病性非常相似(分别为1分和0.98分)，另一种革兰氏阴性菌致病性最强(1.35分)。与调查中的其他反应不同，专家对致病性的反应差异很大。附加文件6，我们提供所有调查问题的回答摘要。

鉴于这些调查结果的高度变异，因此，我们通过将b10的先前CPT参数改变±20%来进行敏感性分析。响应，如图所示。4，在我们的疑似尿路感染队列中，尿路感染的预测概率为44 - 87%。大肠杆菌通常预测革兰氏阴性和革兰氏阳性是UTIs中最有可能的致病菌(39-64%)，其他革兰氏阴性和革兰氏阳性作为UTIs致病菌的相对归属对其致病性敏感，分别为12-29%和22-32%。

数据5，6而且7提出三个假设的临床场景来说明应用BN如何在疑似UTI儿童的管理中用于护理点决策支持。对每个场景的预测显示了分支，这些分支是基于各种潜在的信息和测试结果，因为它们可能随着时间的推移而变得可用。图中的场景。5呈现的是一个无法与人交流任何局部症状的婴儿。随着试尺试验、血液测试和培养结果的信息可用，BN对UTI存在的预测(如果存在，相关的致病病原体)也会相应更新。例如，当试油结果和c反应蛋白(CRP)分析的证据强烈指示UTI(即“检测到亚硝酸盐”和“CRP 80”)，阴性培养不能排除UTI。数字6呈现了一个UTI总是极有可能发生的场景。在这里，合并症的存在或不存在，温度，亚硝酸盐和血液中性粒细胞水平只影响哪一种病原体是最有可能的。最后,无花果。7描述了没有明显局部症状的儿童，其中测试结果的组合既可以排除或排除UTI，也可以影响关于最可能的致病病原体的结论。

儿童尿路感染的诊断和治疗可能具有挑战性，因为临床表现的可变性和难以获得无污染的尿样。通过绘制这一过程中所涉及的因果路径，通过开发一个专家知识衍生的DAG专家DAG,无花果。1&附加文件3.)，我们强调了如何通过样本收集和临床诊断的因果途径的收敛是创造这一诊断挑战的关键。此外，我们还描述了在诊断和管理过程的不同阶段可以获得哪些信息，以及可能需要哪些额外的证据来更好地理解因果过程。根据从431例儿童疑似UTI发作中收集的数据，我们将专家DAG转换为因果应用贝叶斯网络模型应用BN,无花果。2&附加文件5)以评估疑似UTI儿童发生UTI的概率(如果是的话，还有致病病原体)。应用BN在预测中取得了良好稳定的性能大肠杆菌基于10倍交叉验证，平均AUROC为0.86，平均log损失为0.48。我们用三个假设的临床场景说明了应用BN如何在实践中作为临床决策支持工具实现。

需要更好地了解泌尿道感染的流行病学和诊断

尿路感染流行病学主要根据尿培养结果进行描述，尿培养结果受三种因果途径的影响;(i)样本污染，即引入细菌但不是感染的原因;(ii)临床管理，即经验性抗生素暴露可能抑制引起感染和/或样本污染的细菌;以及(iii)感兴趣的致病病原有机体。在通过前瞻性队列纳入的431例疑似尿路感染病例中，在排除55例缺失培养结果后，60%指定了细菌有机体的生长，其中90,7%和6%大肠杆菌、其他革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。在队列数据被用于训练应用BN并因此在因果框架下解释后，69%的研究队列被预测为UTIs，其中57、16和27%被预测为由大肠杆菌、其他革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。由因果模型和粗微生物数据预测的致病病原体分布的差异，不考虑污染和先前治疗的影响，可能对抗生素指南和尿培养报告方案产生影响。

更明确地说，所观察到的比例大肠杆菌培养(占总前瞻性队列的54%)不包括所有且仅包括UTI病例。应用BN表明:(i)标本污染导致26%的尿培养分离菌大肠杆菌被预测为非utis和非大肠杆菌UTIs(即假阳性);(ii)预测的84%大肠杆菌UTIs报告增长大肠杆菌这意味着16%的假阴性率，而之前使用抗生素的比例预计为73%。这个概念在图的说明场景中被进一步描述。5其中，对于易怒的婴儿男孩，在ED之前有发烧和抗生素使用，尿试纸上没有检测到亚硝酸盐，也没有进行c反应蛋白测试大肠杆菌从尿液样本中分离出来，应用BN预测有46%的概率这代表一个大肠杆菌尿路感染。相比之下，对于同一名儿童，在尿试尺上检测到亚硝酸盐，且CRP为80 mg/L，应用BN预测有77%的几率发生a大肠杆菌UTI，即使大肠杆菌并不是从尿样中分离出来的。

在做出决定时，临床医生需要权衡基于尿培养阳性结果(可能不代表尿路感染)的治疗相关风险，以及如果尿路感染未得到充分治疗(特别是在新生儿和幼儿中)引起并发症的风险。通过在因果DAG中组织可观察到的信息，我们可以突出选择偏差和测量误差的潜在中介因素、混杂因素和来源[37］．前瞻性队列研究已经绘制出儿童疑似尿路感染的临床图像的变化。报告的症状和尿液分析结果与年龄有很大差异(表1)，这可能代表了患有和没有UTI的儿童的混合体，并进一步强调了需要决策支持工具来区分这些群体。将前瞻性队列研究的可观察变量映射到专家DAG中描述的变量，再加上简化和扩展，使定量模型发展成为决策支持工具(应用BN)。在这种因果框架下解释临床医生可用的观察结果，可以更清楚地了解临床情况，并对泌尿道感染的可能性进行可靠的评估。

需要更好地了解生物体特异性致病性，以提高对每种UTI病原的诊断。根据我们专家的调查反馈(表2)，我们假设非大肠杆菌在目前的模型中，革兰氏阴性菌的致病性最大大肠杆菌与革兰氏阳性病原菌致病性相近，但致病性较低。这些假设可以对模型预测产生影响。在图的场景中可以找到一个例子。6其中，一名3岁女童报告腹痛、尿臭、有烧灼感，没有父母报告发烧，但记录体温为38度，尿试纸未检测到亚硝酸盐，血液中性粒细胞计数为5 × 10⁹/L时，应用BN预测其他革兰氏阴性菌为最可能的致病菌，无论儿童是否有任何尿路病理史。然而，调查结果表明，关于不同生物群体的专家衍生的相对致病性存在高度差异。这与革兰氏阳性菌尤其相关，因为革兰氏阳性菌的生长通常归因于污染，一些生物体引起UTI的能力可能存在争议。因此，应用BN仅证明有可能区分UTI的致病病原体，如非大肠杆菌革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，基于假定的致病性和目前的数据。虽然它还没有准备好用于区分病原体，但它确实为理解生物体特异性致病性提供了一条前进的道路。

从建模过程中学到的东西

专家DAG表明，标本污染风险、发生并发症的倾向和侵入泌尿系统的有机体是临床团队关注的关键潜在概念。重要的是，会阴部/生殖器的浅表定殖是介导泌尿系统入侵和标本污染的因果途径，这两种途径都集中在尿培养上，这是通常观察到两种途径中的任何一种的唯一点。因此，我们选择在应用BN中明确地将这些变量建模为病原体特异性的“局部定殖”(b7-b9)， UTI的“致病病原体”(b10)和“样本污染风险”(b13)，尽管参数化这些潜在节点存在挑战。我们通过设计调查问题来从领域专家那里得到相关参数的估计，从而解决了这一挑战。在某些情况下，即使是那些专家引发的反应也是不确定的(即，生物体特异性的致病性)，在这些情况下，我们进行了敏感性分析，以确保认识到不确定参数的影响和局限性(如前一节中讨论的致病性)。

在可能的情况下，专家DAG是问题领域的因果关系和全面的，而不是受变量可观察性或数据可用性的限制。这使得它可以被用作专家知识的准确表示，使核心研究团队和外部研究人员能够使用、适应和扩展。专家DAG构成了创建应用BN的知识库，一旦创建了BN，专家DAG就不再涉及了——例如，只有应用BN将被用作任何决策支持工具的一部分。在理想情况下，当专家理解发展时，DAG应该更新以反映这种新的理解，这反过来又会推动BN的未来更新。通过记录从专家DAG到应用BN(附加文件)转换的详细步骤4)，我们建立了一个可以超越UTI问题领域的方法论框架。在应用模型中保留、删除或添加变量的决定应该由定义良好的建模目的驱动，与数据的可用性和质量以及技术效率相匹配(例如减少潜在节点的数量，或降低变量关系的复杂性)。

像大多数复杂的建模工作一样，我们的变量选择、结构开发、参数化和评估过程都是迭代的。建模者和领域专家之间的交流在这个项目中扮演了重要的角色，这需要双方努力了解彼此的专业知识和语言。医学教育侧重于疾病的病理生理学，其中因素“X”倾向于结果“Y”。然而，在实践中，临床医生在使用基于规则的流程图和决策树来辅助管理方面更有经验，它们描述了“如果[特定的症状和体征]，那么就进行[这项测试];如果[这个结果]，那么就开始[这个治疗]。专家衍生的DAG的创建要求临床医生不仅要重新审视每个变量的因果效应及其对另一个变量的直接影响的概念，而且要偏离反映一系列步骤或观察的是/否问题的图表的概念，而不是一个可能有真正的结果(例如存在(UTI)作为模型主体中的潜在节点存在，影响出现在它下面的可观察节点。同样，潜在淋巴结的概念也具有挑战性，因为临床医生的工作通常建立在他们有正确(即“真实”)诊断的前提下，以告知他们的治疗决定。虽然临床医生肯定熟悉假阳性和假阴性的相关概念，但扩展到潜在淋巴结并不简单，需要核心研究团队的更多指导。DAG的创建强调了一个事实，即一些重要的变量将始终保持未观察到的状态，因此是不确定的;虽然可以积累证据来增加感染存在或不存在的确定性，但在现实中，感染只能被推断，而不能直接观察到。对这些概念的熟悉使专家能够创建引出的DAG，并了解其在临床实践中以BN形式的效用。

研究局限性和未来研究

前瞻性队列研究的目的是描述年龄< 13岁的患者，他们就诊于急诊科，并因疑似UTI而被开了抗生素。根据这些标准，用于开发模型和结果模型的数据可能代表了患有更严重和更复杂疾病的患者，与社区内的UTI患者相比，住院和抗微生物药物耐药性风险更大。换句话说，在筛选患者的资格和招募患者进行数据收集时，可能会产生选择偏倚，从而限制了应用BN在同一队列中的使用。作为前瞻性研究队列的一部分所获得的微生物学数据是有限的。病原体的分布可能具有代表性，但也有少量样本未分离出来大肠杆菌革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。这需要广泛的病原体分组，其中可能包括具有极大不同尿路致病特征的细菌，因此，对临床和实验室变量如何帮助区分致病病原体的理解有限。此外，为了进一步发展这一模型，还需要对尿路中的定殖、感染和细菌特异性致病性有更深入的了解，但科学界对这些信息存在广泛争议[38］．应用BN简要描述了在急诊科的经验抗生素处方模式，其中分别有62%和38%的抗生素处方是窄谱和广谱的。它的目的是这个模型将扩大与额外的信息，抗菌药物敏感性档案，以评估经验抗生素处方的适当性的一系列致病菌。

有了更丰富的数据集，我们的模型可以从进一步的开发中受益，这些开发可以为更广泛的范围提供预测，例如，结合如何收集尿液和进行血液测试的决策，以及除UTI之外的其他潜在诊断。我们以当前可更新的形式提供该模型，供外部和未来的研究人员进一步参数化、验证和扩展。该模型可适用于一系列实验室、医院和患者群体，我们预计该框架将有助于解释培养结果、尿路感染的诊断和抗生素处方的选择，并可纳入常规临床路径，以改善患者预后和减少儿童抗生素不适当使用的总体目标。据我们所知，这是儿童尿路感染的第一个因果性BN;我们相信，它可以作为一个范例，在广泛的传染病问题中创建和使用基于因果模型的决策支持工具。

所有的源模型和相关的字典都可以作为手稿的附加文件访问，通过我们的开放科学框架页面，https://osf.io/8taqy/．

1. 在较高的层次上，EM算法以迭代的方式工作，最初为缺失的数据选择随机(但有效)的值，从而完成数据集。这个完整的数据集用于执行的第一个参数化模型(使用现有部署模型的先验,在目前的情况下,先知先觉是专家了部署,然后用于生产改善缺失数据的预测,这又反过来用于提高模型参数化,这个过程会一直重复,直到可以提高模型的性能预测数据没有进一步,最终收敛,模型参数的局部最优集。(收敛性得到保证，如(25).)。

2. 根据已发表的抗生素谱指数(29)，将指定的抗生素分为狭义抗生素(< = 3)和广义抗生素(> 3)。狭义:阿莫西林，甲氧苄啶，苄青霉素，头孢氨苄，头孢唑林，红霉素。广泛:阿莫西林+克拉维酸、甲氧苄啶+磺胺甲恶唑、复方新诺明、阿米卡星、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢曲松、环丙沙星、粘菌素、埃他培南、庆大霉素、美罗培南、莫西沙星、硝基呋喃妥因、诺氟沙星、哌拉西林+他唑巴坦、妥布霉素、万古霉素。

3. 对于k-fold交叉验证，考虑到k = 10的稳定性能和高效计算需求，我们选择k = 10 [36］．我们研究了k的多个值(k = 2,5和20)，我们发现它们在平均对数损失和AUROC方面的表现没有显著差异。

泌尿道感染:

尿路感染

艾德:

急诊科

DAG:

有向无环图

BN:

贝叶斯网络

CPT:

条件概率表

新兴市场:

期望最大化

VBSA:

基于方差的敏感性分析

AUROC:

接收机工作特性曲线下面积

差:

四分位范围

c反应蛋白:

c反应蛋白

大肠杆菌：

大肠杆菌

我们感谢所有参与研究的参与者及其家人为本研究提供的数据。我们感谢研究护士Sharon O 'Brien, Lisa Properjohn, Mel Dowd, Katy Whitten和Jacq Noonan在珀斯儿童医院急诊科进行数据收集。

这项工作得到了珀斯儿童医院基金会项目赠款(2018年)的支持。作为快速应用研究翻译计划的一部分，YW得到了西澳大利亚健康翻译网络早期职业奖学金和澳大利亚政府医学研究未来基金(MRFF)的支持。AOM由国家卫生和医学研究委员会研究生奖学金(1191465)和澳大利亚政府研究培训计划费用抵消支持。TLS由国家卫生和医学研究委员会(GNT1111657)的职业发展奖学金支持。

作者及隶属关系

1. 西澳大利亚大学Telethon儿童研究所，西澳大利亚疫苗和传染病西农民中心，澳大利亚西澳大利亚州奈德兰兹，6009

   杰西卡·a·拉姆齐、安妮塔·j·坎贝尔、阿里尔·o·梅斯、克里斯托弗·c·布莱斯、托马斯·l·斯内林和吴岳

2. 贝叶斯情报私人有限公司，Upwey，维多利亚州，3158，澳大利亚

   史蒂文Mascaro

3. 莫纳什大学信息技术学院，维多利亚州克莱顿3168，澳大利亚

   史蒂文Mascaro

4. 珀斯儿童医院传染病科，澳大利亚西澳奈德兰，6009

   安妮塔·j·坎贝尔和克里斯托弗·c·布莱斯

5. 微生物学系，PathWest实验室医学，Nedlands, WA, 6009，澳大利亚

   大卫·a·福利，保罗·英格拉姆，克里斯托弗·c·布莱斯

6. 珀斯儿童医院普通儿科，西澳奈德兰，6009，澳大利亚

   阿里尔·欧·梅斯

7. 西澳大学病理与检验医学学院，澳大利亚西澳奈德兰兹，6009

   保罗·英格拉姆

8. 珀斯儿童医院急诊科，西澳内德兰，6009，澳大利亚

   梅瑞狄斯·l·博兰德

9. 西澳大利亚大学医学院急诊医学部和儿科学部，澳大利亚西澳大利亚州奈德兰兹，6009

   梅瑞狄斯·l·博兰德

10. 西澳大利亚大学健康与医学学院，澳大利亚克劳利

    克里斯托弗·c·布莱斯

11. 珀斯儿童医院肾内科，西澳奈德兰，6009，澳大利亚

    尼古拉斯·g·拉金斯

12. 儿童和青少年健康服务处，珀斯儿童医院，澳大利亚西澳奈德兰，6009

    蒂姆·罗伯逊

13. 悉尼大学医学与卫生学院悉尼公共卫生学院，2006年，澳大利亚新南威尔士州坎珀唐

    菲比·c·m·威廉姆斯，托马斯·l·斯奈林，吴玥

14. 悉尼儿童医院网络，兰德威克，新南威尔士州，2031，澳大利亚

    菲比·c·m·威廉姆斯和托马斯·l·斯奈林

15. 新南威尔士大学妇女和儿童健康学院，悉尼，新南威尔士，2052，澳大利亚

    菲比·c·m·威廉姆斯

16. 科廷大学公共卫生学院，澳大利亚西澳宾利，6102

    托马斯·斯奈林

17. 查尔斯达尔文大学孟席斯健康研究学院，达尔文，NT, 0815，澳大利亚

    托马斯·斯奈林

贡献

TLS和YW发起了这个项目。YW设计了这个项目。JAR、AJC、DAF和TR主导了数据收集。YW和JAR领导数据分析和解释。YW、SM、JAR和TLS领导了最初的DAG开发。YW和SM领导了知识获取、BN建模和模型评估活动。TS、AJC、DAF、AOM、PI、MLB、CCB、NGL、TR和PCMW作为领域专家参与了模型的开发。JAR和YW主导了手稿的撰写。所有作者都对写作做出了实质性的贡献，并审查并批准了最终手稿的出版。

相应的作者

对应到悦吴．

伦理批准并同意参与

所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。伦理批准由珀斯儿童医院儿童和青少年健康服务人类研究伦理委员会(EC00268)批准。每位参与者的法定监护人均提供知情同意。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

所有作者都宣称没有竞争利益。

出版商的注意

188博金宝app网施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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