局部前列腺癌的关节模型动态预测:文献综述gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

前列腺癌是一种在男性中非常普遍的疾病。患者在治疗期间和治疗后定期监测，反复评估前列腺特异性抗原(PSA)水平。局部前列腺癌在治疗后的预后通常良好，复发的风险通常根据诊断时测量的因素来估计。随着时间的推移，将PSA测量纳入动态预测联合模型，可以在获得新信息时更新患者的风险。我们回顾了应用于建模时间依赖性PSA轨迹的联合模型策略，以预测局部前列腺癌的时间到事件结果。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

我们确定了在过去二十年中开发的用于预测前列腺癌局部复发的关节模型的文章。我们报告、比较和总结了使用联合建模计算两个过程的方法方法和应用:纵向模型(PSA)和时间到事件过程(临床失败)。研究的方法在如何指定这两个过程之间的关联方面有所不同。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

确定了12篇相关文章。我们发现了一系列方法框架，并详细描述了共享参数联合模型(12个中的9个，75%)和联合潜在类模型(12个中的3个，25%)。在每个框架中，这些文章介绍了模型开发、动态预测的估计和模型验证。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

每个框架都有其独特的原则，有相应的优点和不同的解释。无论使用何种框架，动态预测模型都能实时预测单个患者的预后。除了基线预后风险因素外，它们利用了所有可用的纵向信息，优于传统的仅基线预测模型。gydF4y2Ba

前列腺癌非常普遍，是全球男性确诊的第二大癌症(2018年130万例)[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba也是英国男性中最常见的癌症[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．在英国，平均每8名男性中就有1人被诊断患有前列腺癌，而在1960年以后出生的男性中，这一数字上升到了1 / 6。2014-16年期间，每年有近4.8万人被诊断为前列腺癌，2016年有超过11500人死于前列腺癌[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．超过一半的患者(56.5-61.3%)在确诊为局限性前列腺癌时，疾病局限于前列腺，尚未扩散到淋巴结或身体其他器官[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba］．局限性前列腺癌患者有许多治疗选择，包括外束放射治疗(EBRT)，近距离放射治疗，根治性前列腺切除术;或对风险较高的前列腺癌采取保守的治疗策略，以延迟或避免积极的治疗和潜在的副作用[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．潜在的治疗相关毒性和副作用往往影响治疗方案的选择[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba］．EBRT被认为最适合患有中度或高风险疾病的人[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．结合激素治疗(HT)可获得新辅助治疗的疗效[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]:对于低级别局限性前列腺癌，可在EBRT治疗前3-6个月给予HT治疗，对于高危期则可更长时间给予HT治疗[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

患者在治疗期间和治疗后定期接受监测。特别是它们的前列腺特异性抗原(PSA)，一种由前列腺分泌的丝氨酸蛋白酶蛋白生物标志物[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．在病人检查时，反复测量PSA读数。患者在诊断时PSA水平升高，在HT和放疗(RT)开始时PSA水平下降。因此，治疗后PSA水平的升高表明前列腺癌细胞的生长，反映了前列腺癌复发的更高风险。PSA用于测定生化失效(BcF)，定义为PSA浓度大于最低点(观察到的最低PSA值)加上2 ng/mL [gydF4y2Ba14gydF4y2Ba］．HT可作为BcF后的挽救性治疗，降低PSA水平，降低临床失败的风险。影像学检查证实局部或远处复发。gydF4y2Ba

有已知的患者和肿瘤危险因素影响局限性前列腺癌的预后。这些包括诊断时的PSA水平、肿瘤分期(根据TNM评分系统)和Gleason评分/分级分组[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．这些危险因素被用于将患者划分为国家癌症综合网络(NCCN)的低、中、高危组[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)．局部前列腺癌(T1-T2N0M0)治疗后的预后一般良好，5年无病生存率约为76%(95%可信区间:75%-76%)[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

临床预测模型(CPMs)是根据诊断时患者和肿瘤的特征以及短期治疗的信息开发的，用于预测未来的预后。到目前为止，大量的cpm指导局部前列腺癌的管理决策，以诺姆图和在线计算器可视化[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba26gydF4y2Ba］．这些cpm只考虑诊断时和/或治疗开始/结束时的可用信息，如果仅用于BcF的定义，则很少考虑该时间点之后收集的PSA值。然而，对患者和临床医生来说，随着时间的推移，检查感兴趣的生物标志物与预后的关系是有意义的。知道患者在新就诊时还活着且无复发，并有更新的PSA值是有信息的。将这些新信息包含到预测模型中，可以得出动态预测，从而更新患者的预后。gydF4y2Ba

naïve方法是将PSA作为扩展Cox/相对风险模型中的时间依赖变量[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．然而，由于感兴趣的生物标志物的内源性性质，这是不合适的[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba]，其中包含生物变异和测量误差。更进一步的延伸是使用地标模型[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]:动态预测是通过将时间依赖的Cox模型拟合到几个预测时间(或感兴趣的地标时间)仍处于危险中的患者子样本，以及当时纵向生物标志物的值来获得的。地标模型可以直接用标准软件进行拟合，但没有考虑时变生物标志物的测量误差，也没有利用生物标志物的整个纵向历史(由于使用了最后一次观测结果)[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．为改善预测，采用两阶段定位方法(亦称混合模式定位[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba])可以考虑建模测量误差，并纳入完整的生物标志物历史。然而，混合效应模型估计中的不确定性没有延续到生存子模型中，导致估计过于精确[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

联合模型(JMs)通过同时考虑两个时间依赖性过程，允许对局部前列腺癌进行动态预测:随着时间的推移，重复的纵向PSA生物标志物(使用混合效应子模型建模)，以及发生感兴趣事件的时间(使用相对风险模型建模，或Cox子模型建模)。感兴趣的事件可以是BcF、疾病复发(局部前列腺、局部淋巴结或远处器官)、临床失败(需要重新开始HT)、死亡，或所有这些事件的复合。这两个过程之间的关联可以通过纵向和时间到事件子模型(共享参数联合模型，SPJMs)中的共享随机效应来捕获，或者通过假设它们之间的潜在关联结构(联合潜在类模型，JLCMs)来捕获。gydF4y2Ba

在这篇论文中，我们综合了过去二十年来已发表的关节模型在局部前列腺癌中的应用，重点关注时间-事件过程的建模、PSA的功能形式、验证策略和动态预测的评估。我们描述了识别论文的搜索策略，并简要描述了联合建模方法，以及如何计算动态预测，从联合模型预测性能的度量。鉴于动态预测模型的迅速普及和使用，本文可作为评估和反映应用和动态方法在局部前列腺癌中使用的参考。对已确定的文章的主要回顾在结果部分给出，并在表中总结gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．最后，对模型进行了评价和总结。gydF4y2Ba

文献检索策略gydF4y2Ba

我们的搜索策略包括标题或摘要中的{“联合模型*”或“个体*预测”}和{“前列腺癌”或“前列腺特异性抗原”或“PSA”}的线性组合，使用Web of Science和PubMed数据库，直到并包括2020年6月。图中给出了描述研究识别策略的流程图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．从初始搜索参数中共识别出751篇文章，来自Web of Science和PubMed的文章分别为703篇和48篇。重复的文章被删除，留下702篇独特的文章。第一作者选择了涉及纵向生物标志物PSA和局部前列腺癌临床复发时间的联合建模的新颖和开创性的论文，并与合作作者讨论了选择，因为重点是了解这种疾病的PSA动态，这可能与晚期前列腺癌的PSA动态有很大不同。进一步排除了检查摘要，这些包括:进展/转移性疾病;不同的疾病;没有进行联合建模，或使用替代的机器学习/人工智能方法;使用模拟数据;预测可选终点，如诊断或死亡的时间;没有得到动态预测; and whether focus was on methodology development.

符号gydF4y2Ba

在本节中，我们将定义SPJMs和JLCMs框架的通用数学符号。让gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= ygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(tgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba）;i = 1，…，N;J = 1，…，ngydF4y2Ba_我gydF4y2Ba}为连续生物标志物测量的纵向响应向量gydF4y2Ba我gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba耐心,gydF4y2BajgydF4y2Ba^thgydF4y2Ba当时的生物标记读数gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba．有N名患者gydF4y2BangydF4y2Ba_我gydF4y2Ba每个病人的纵向测量。gydF4y2Ba

让随机变量gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba是失败的时间gydF4y2Ba我gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba病人,gydF4y2Ba\ ({T} _i = \敏\离开({T} _i ^ {\ ast}, {C} _i \) \)gydF4y2Ba．记录真实事件时间gydF4y2Ba\ ({T} _i ^ {\ ast} \)gydF4y2Ba而且gydF4y2BaCgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba是审查时间。一个指标变量gydF4y2Ba\({\三角洲}_i =我\离开({T} _i ^ {\ ast} \ le {C} _i \) \)gydF4y2Ba如果病人观察到感兴趣的事件，则为1，否则为0。gydF4y2Ba

Shared-parameter联合模型gydF4y2Ba

在共享参数联合模型框架下，随机效应被用来连接所研究的纵向和时间-事件分量，同时也在纵向结果中解释相关的重复测量。gydF4y2Ba

纵向的过程gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba假设遵循混合效应模型，由可能与时间相关的主效应和随机效应的线性组合定义gydF4y2BaYgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba) =gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)gydF4y2Ba+ϵgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)gydF4y2Ba=βgydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba) +gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2BaZgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba) +gydF4y2BaϵgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)．向量gydF4y2BagydF4y2Ba设计矩阵的主效应系数和时间效应系数是协变量吗gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，和相应的随机效应gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba为gydF4y2BaZgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba设计矩阵。测量错误gydF4y2Ba\ ({\ boldsymbol{\ε}}_i \离开({t} _ {ij} \右)={\左\{{\ε}_i \离开({t} _ {i1} \右),\点,{\ε}_i \离开({t} _{我{n} _i} \右)正确\ \}}^ t \)gydF4y2Ba是否独立和同分布，并假设遵循gydF4y2Ba\ ({\ boldsymbol{\ε}}_i \离开({t} _ {ij} \) \ sim N \离开(0,{\σ}_e ^ 2 \) \)gydF4y2Ba，即具有多个自由度的t分布，较胖的尾部用于容纳可能的异常值。随机效应，独立于gydF4y2BaϵgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)，通常假设服从多元正态分布，具有未知的平方协方差矩阵结构gydF4y2BaDgydF4y2Ba，gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba~ MVN (gydF4y2Ba0gydF4y2Ba,gydF4y2BaDgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

生存子模型的参数化使用了一个相对风险或比例风险模型:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)表示截止到时间点t的真实(未观察到的)和完整的纵向生物标志物历史，其中gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)表示t处的真值(即混合效应模型不受测量误差污染)。危险度子模型的基线协变量为gydF4y2BawgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,gydF4y2BaγgydF4y2Ba^TgydF4y2Ba对应于对数-风险比系数。函数形式参数化的一个例子gydF4y2BafgydF4y2Ba（gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba),gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,gydF4y2BaαgydF4y2Ba)可以是纵向生物标志物值和梯度的线性组合，gydF4y2Ba\ \ (f \离开(\点右)={\α}_1 {m} _i (t) +{\α}_2 \压裂{\ mathrm {d} {m} _i (t)} {\ mathrm {d} t} \)gydF4y2Ba．相应的gydF4y2BaαgydF4y2Ba参数量化了两个结果之间的关联强度。的其他功能形式gydF4y2BafgydF4y2Ba存在，如(加权)累积效应(1)或随机效应关联(2)，gydF4y2Ba

前者量化了生物标志物轨迹下区域的复发风险，并可以将更大的权重分配给更近期的生物标志物观察，例如，使用标准正态密度函数gydF4y2BaωgydF4y2Ba．后一种参数化只使用随机效应作为线性预测器，这不需要在计算上具有优势的数值积分。使用简单的随机截距和斜率结构是最可解释的，在这种结构中，患者偏离总体平均值的情况被表示出来[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba］．更复杂的结构难以解释。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba50gydF4y2Ba，gydF4y2Ba51gydF4y2Ba］．基线危险函数的全参数说明，gydF4y2BahgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)，建议(例如使用固定分段或回归样条曲线模型)，并备有足够数目的结，以灵活模拟潜在基线风险。离开gydF4y2BahgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)未指明会导致低估参数估计的精确度[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

考虑到随机效应gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaYgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba而且gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba独立(有条件的独立)。共享参数联合建模的优秀概述可在Rizopoulos [gydF4y2Ba49gydF4y2Ba和Papageorgiou等人[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

联合潜类模型gydF4y2Ba

联合潜在类别模型框架假设潜在类别的存在，捕获了纵向生物标志物轨迹和相关终点的相对风险之间的关联。按照上面相同的表示法，我们可以通过每个潜在类别的混合效应和相对风险子模型来定义JLCMgydF4y2BacgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba∈gydF4y2Ba{1,…gydF4y2BaGgydF4y2Ba｝gydF4y2Ba^TgydF4y2Ba：gydF4y2Ba

潜伏班在哪里分配gydF4y2BaggydF4y2Ba由一个多项子模型给出，gydF4y2Ba

与gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba一个与分类和相应系数相关联的固定基线设计矩阵gydF4y2Ba\ ({\ boldsymbol{\λ}}_g ^ T = \离开({\λ}_0 ^ T = 0时,{\λ}_1 ^ T \点,{\λ}_g ^ T = 0 \) \)gydF4y2Ba．考虑到潜在阶级gydF4y2BacgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2Ba假设纵向结果和时间到事件结果之间的条件独立性。gydF4y2Ba

与SPJM相比，JLCM有一些优点:它不需要指定一个合适的函数形式来链接两个过程，因此JLCM中的条件独立性假设导致较少的繁重计算。然而，由于潜在类的数量不是先验已知的，它是另一个需要估计的成分，并且由于这些没有被观察到，条件独立性假设的评估是不平凡的。贾克明-加达等人。[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，提出了一个三变量得分测试来评估这一假设，他们表明，他们的得分测试一致是最强大的，比所有其他被考虑的测试都更简单。gydF4y2Ba

动态预测gydF4y2Ba

给定感兴趣的总体中的一个样本，联合模型允许计算未来时间感兴趣事件的动态预测gydF4y2BaugydF4y2Ba考虑到目前的可用信息gydF4y2BatgydF4y2Ba> 0。为一个特定的gydF4y2Ba我gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba个体，这些被定义为gydF4y2BaπgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(u| t) = Pr(gydF4y2BaTgydF4y2Ba^∗gydF4y2Ba≥gydF4y2BaugydF4y2Ba|gydF4y2BaTgydF4y2Ba^∗gydF4y2Ba>gydF4y2BatgydF4y2Ba，gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)，gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaδgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BawgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaθgydF4y2Ba)．即，在时间上无事件的条件概率gydF4y2BaugydF4y2Ba>gydF4y2BatgydF4y2Ba，考虑到患者仍有发生该事件的风险gydF4y2BatgydF4y2Ba（gydF4y2BaTgydF4y2Ba^∗gydF4y2Ba>gydF4y2BatgydF4y2Ba)，基线协变量/固定效应设计矩阵gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，到目前为止观察到的生物标志物纵向值gydF4y2BatgydF4y2Ba，gydF4y2BaygydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)和参数gydF4y2BaθgydF4y2Ba由关节模型估计。这些预测，可以gydF4y2Ba动态gydF4y2Ba当新的生物标志物信息可用时更新gydF4y2BatgydF4y2Ba^”gydF4y2Ba>gydF4y2BatgydF4y2Ba［gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

对于共享参数JMs，通过对条件事件概率进行积分来提取这些JMsgydF4y2BaπgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(u| t)除以随机效应。与JLCM相似，预测概率是通过对潜在类的求和得到的。在这两个框架中，这是难以解析计算的，因此实现了马尔可夫链蒙特卡罗(MCMC)方法。的预测事件后验分布gydF4y2BaπgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(u| t)和相应的蒙特卡罗样本感兴趣百分位数的可信区间[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba53gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

预测性能gydF4y2Ba

测量预测能力对于评估所提议的模型在产生精确预测(任何DPM(动态预测模型)的最终目标)方面的性能至关重要。可以评估建模性能的两个方面:校准(模型预测观察到的数据的好坏)和鉴别(模型区分有和没有事件的患者的好坏)。gydF4y2Ba

鉴别性通常通过考虑与时间相关的AUROC(接收器工作特征曲线下的面积)来评估[gydF4y2Ba53gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba］．在特定选择的预测窗口内，AUROC(或简称AUC)值为0.5表示随机机会分配，接近统一的值表示更好的模型辨别能力。gydF4y2Ba

预测误差(PE)主要用于评估模型的校准，它被定义为观测事件状态之间的差异的期望gydF4y2Ba\ ({N} _i \离开(u | t \右)=我\离开({t} _i ^ {\ ast} > u | t \) \)gydF4y2Ba以及预测的事件发生gydF4y2BaπgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BaugydF4y2Ba|gydF4y2BatgydF4y2Ba)，在一个特定的时间。损失函数可以包含在期望中，例如绝对损失函数或均方损失函数。后者也被称为Brier评分(BS)，是对预后表现的综合衡量[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba，gydF4y2Ba58gydF4y2Ba］．在任何损失函数下，当这两项的差值减小并趋于零时，观察到的事件和预测的事件越接近，模型的预测性能越好。在实践中，人们可能希望通过使用这些估计量的加权扩展，如加权平均绝对预测误差(WAPE)或综合BS [gydF4y2Ba59gydF4y2Ba，gydF4y2Ba60gydF4y2Ba］．为了使任何这些预测措施有效，需要对审查分布进行校正，例如使用逆概率加权估计量[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba61gydF4y2Ba，gydF4y2Ba62gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

可采用其他准确度测量方法，如预期预后观测交叉熵(EPOCE) [gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．EPOCE量化了联合模型在感兴趣的地标时间的预后信息。当进行内部估计时，对预后观察到的对数似然(CVPOL)进行遗漏交叉验证，以纠正过度乐观[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba］．对于外部验证，不需要交叉验证。普鲁斯特-利马等人。[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]认为EPOCE优于之前所述的测量方法，包括没有审查分布，也没有假设预测窗口，可以对两个联合模型进行直接比较，并且直接对似然密度函数进行评估更合理。关于这个预测精度度量的进一步表述和讨论见[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们确定了12篇相关全文论文，最好地说明了联合建模框架，并总结了其在局部前列腺癌中的应用，这些被选择纳入本次综述。表格gydF4y2Ba2gydF4y2Ba总结了这12篇论文，包括使用的建模框架、样本量、参数化、感兴趣的预测窗口、是否进行验证以及使用的代码/软件的细节。gydF4y2Ba

在可用的情况下，也可找到相应的软件和软件包的代码[gydF4y2Ba65gydF4y2Ba，gydF4y2Ba66gydF4y2Ba］．9篇论文(12篇中的9篇，占75%)应用了共享参数关节建模框架，其中3篇提出了时间到失败终点的标准关节模型，而9篇论文中的6篇提出了时间到事件子模型的扩展，包括治疗、竞争风险和局部前列腺癌的多状态模型(例如，局部和远处复发、挽救性治疗和死亡)。三篇论文(12篇中的3篇，占25%)描述了联合潜在类方法。在接下来的文章中，我们将围绕这些论文的模型规范、动态预测的估计和模型验证进行详细的回顾和总结。gydF4y2Ba

共享参数关节模型预测局部前列腺癌复发gydF4y2Ba

在本节中，我们将重点回顾三篇使用SPJM框架研究PSA动态预测局部前列腺癌复发的相关论文:Taylor等。[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba， Sène等。[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]，以及Pauler & Finkelstein [gydF4y2Ba37gydF4y2Ba］．所有三篇文章都建立了在没有新辅助HT的情况下用EBRT治疗的局限性前列腺癌患者的模型。泰勒专注于开发一个模型，创建一个在线临床预测工具;Sène探讨了在不同时间点启动挽救治疗的影响及其对预测的动态复发概率的影响。Pauler和Finkelstein使用一个变化点模型来捕捉PSA的任何跳跃。gydF4y2Ba

模型规范gydF4y2Ba

在泰勒等人。[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]，纵向PSA混合模型随时间的功能形式假设了三个阶段:基线/呈现PSA (ΒgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba)和短期(减少，ΒgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba）gydF4y2Ba，gydF4y2Ba和长期(增加，ΒgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba) PSA的进化，gydF4y2BaYgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba日志(PSA) =gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba) + 0.1] = ΒgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba+ΒgydF4y2Ba_1gydF4y2BafgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba+ΒgydF4y2Ba_2gydF4y2BafgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba\(左{f} _1 = \ \{{\离开(1 + \ mathrm{时间}\右)}^{\压裂{3},{2}}1 \ \}\ \ mathrm{和}\ {f} _2 = \ mathrm{时间}\)gydF4y2Ba．对于这三个阶段中的每一个，gydF4y2BaBgydF4y2Ba_{kgydF4y2Ba= {0, 1,2}，gydF4y2Ba}是包含固定基线协变量t分期、Gleason分级和治疗前PSA的线性组合的矩阵，以及受试者特定的随机效应参数。假设误差项具有5个自由度的t分布。从放疗结束到前列腺癌临床复发的时间是测量的。在生存子模型中，功能形式gydF4y2BafgydF4y2Ba（gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba),gydF4y2BabgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,gydF4y2BaαgydF4y2Ba)为t时刻PSA浓度值与其斜率的线性组合，gydF4y2Ba\ (f \离开({\ boldsymbol {M}} _i (t) \ {\ boldsymbol {b}} _i, \ boldsymbol{α\}\右)={\α}_1 \ mathrm {PSA} (t) +{\α}_2 \压裂{d \ \ mathrm {PSA} (t)} {dt} \)gydF4y2Ba．此外，生存子模型包括一个时间依赖的指标变量，用于确定何时启动挽救性激素治疗(ST)，以解释临床失败风险的随后下降。由于PSA轨迹突然下降，ST后PSA值被排除在外，在混合效应模型中不具有特征;然而，考虑到ST后的临床复发。假定基线危险是一个分段常数函数。gydF4y2Ba

Sène等。[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba和Taylor等人做了类似的建模假设。[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]为混合子模型和存活子模型中的功能形式。该模型调整了PSA、Gleason评分、t期和EBRT总校正剂量(使用在[gydF4y2Ba67gydF4y2Ba])。ST起始作为一个时间依赖的指标变量，以反映进展风险的潜在降低;考虑了ST的五种功能形式。三种不同的联想结构gydF4y2BafgydF4y2Ba拟合:PSA值和梯度的线性组合(有和没有PSA的逻辑转换)，以及随机效应结构，用于评估总体PSA轨迹的个体偏差。这些不同参数化的组合产生了12个复杂程度不同的模型。gydF4y2Ba

Pauler & Finkelstein [gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]提出了PSA纵向模型中的变化点参数化，通过加入一个未知的变化点指示变量来判断PSA是否发生了变化。如果有一个转移，一个可能的变化点时间范围估计与PSA的均匀分布。后变化点范围越窄，变化点前后的斜率差异越大，表明前列腺癌可能复发(在正式的临床失败终点之前)。三变量正态先验和均匀先验被用于四种随机效应，它们包括:拦截;变点时间(统一);变化点前后的斜率。对于生存子模型，使用分段指数风险函数。基线协变量包括年龄、呈现PSA和疾病分期。对于联合模型，选择非信息先验。gydF4y2Ba

估计、预测和验证gydF4y2Ba

在泰勒等人。[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]，在贝叶斯框架下使用C软件进行估计。联合模型是在三个集合队列(合计gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 2,386名患者)并使用单独的第四个数据集进行外部测试(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 846名患者)。对单个患者的PSA轨迹和未来3年复发风险进行了动态预测:没有提出正式的验证措施。由于验证队列中依赖时间的ST事件的复杂性，作者选择了更简单的图形检查来研究模型。开发了一个在线预后计算器，使未来患者在给定PSA轨迹的情况下，能够对疾病复发进行个体动态预测(gydF4y2Bahttp://psacalc.sph.umich.edugydF4y2Ba^{脚注gydF4y2Ba1gydF4y2Ba})．gydF4y2Ba

在Sène等。[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]，在频率主义者框架下进行估计，并使用R软件进行模型开发，再次使用与Taylor等人相同的三个队列[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba］．使用BS和EPOCE精度测量方法，使用内部近似省略一个交叉验证来评估12个模型中的6个的可预测性[gydF4y2Ba64gydF4y2Ba］．两个最好的拟合模型是分离ST前后PSA效应的logistic变换PSA值和斜率，而在假设患者3年内不会开始ST的情况下，随机效应关联结构模型的拟合效果最好。范例个体化动态预测在一个中等危险的病人上使用了3年的预测窗口。我们使用不同的ST启动场景来说明ST启动延迟对复发风险的影响。未进行外部验证。gydF4y2Ba

我们无法对两篇论文的预测性能进行直接比较，因为它们使用了不同的评估方法(Taylor、EPOCE和BS中的图形方法，见Sène)。在Sène等人的研究中，3年内未接受HT或ST的患者主要用于评估预测性能。Sène注意到，这可能不是所有患者的代表性情况，因此他们使用Taylor方法进行了敏感性分析，只在标志性预测时间扩大无ht患者的样本，然后在3年预测窗口内进行后续ST启动，作为复发事件或依赖性审查。在这种方法下，两篇论文的相对预测性能基本不变，因此可以认为是稳健的。gydF4y2Ba

在Pauler & Finkelstein [gydF4y2Ba37gydF4y2Ba，在贝叶斯框架下，使用C和S-plus软件进行估计。联合模型是在一个队列上开发的gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 676个病人。由于大多数患者没有表现出临床失败，变化点后的斜率为非显著负，表明PSA轨迹在随访期间基本保持不变。由于成对和三方相互作用的数量，来自相对风险成分的回归系数不能直接解释，作者指出，系数是在预期的方向上。基于PSA升高对复发的三种不同定义进行了敏感性分析。他们表明，无论遵循什么规则，他们的最佳关节模型几乎没有差别。当只考虑使用各规则指标协变量的相对风险模型时，AIC上升，这为使用联合变化点模型提供了理由，因为纵向psa实质性地提高了拟合优度。显示了四个个体患者变化点的后验分布。对于两名复发的患者，在2到4年之间给予尖锐的变化点，然后在随访6到4年时继续复发。对于稳定的PSA患者，改变点是不精确的，非常宽的均匀的后方。对两个假设患者进行个体化预测，显示每个患者复发时间的后验预测分布。 Although discussed, the model was not validated.

潜在类关节模型预测局部前列腺癌复发gydF4y2Ba

在本节中，我们将重点回顾使用JLCM框架研究PSA动态的相关论文。本部分有三篇有趣的论文，由普鲁斯特-利马和泰勒[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba， Jacqmin-Gadda等。[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，以及普鲁斯特-利马等人的第三篇论文。[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]，在比较SPJM和JLCM时分别进行评估。gydF4y2Ba

普鲁斯特-利马&泰勒[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba与Taylor等人相似，对功能性纵向PSA进行了建模。[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba(前面描述的)。基线协变量t分期、Gleason评分和治疗前PSA被纳入两个子模型。生存子模型还包括ST起始的外生时间相关指标变量和特定类别的威布尔基线风险函数。gydF4y2Ba

模型开发在单个队列患者(gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 1268)，并在另外两个更小的队列上进行外部验证gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 503,gydF4y2BaNgydF4y2Ba= 615例)。对几种JLCMs进行了测距分类(2-6)的拟合，其中五类模型(5-JLCM)的贝叶斯信息准则(BIC)最低;最优模型包括75个参数的估计。预测的PSA进化和每一类的生存曲线说明了PSA轨迹与PSA长期上升对应的更大的失败风险。在3年的预测窗口内对两名具有对照基线危险因素的患者进行动态预测:一名低危患者复发，另一名高危患者无观察到复发。gydF4y2Ba

在每个外部验证队列中，计算了五类JLCM的预测准确性(绝对预测误差EP和WAEP)，并与只有基线信息的相对风险模型和两阶段地标模型进行了比较。JLCM在不同的标记时间被证明是最好的拟合，考虑到纵向生物标志物，EP和WAEP都降低了，特别是在早期的标记时间。gydF4y2Ba

贾克明-加达等人。[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]，应用前面介绍的评分测试方法开发前列腺癌复发的预后关节模型(使用与Taylor等人相同的数据集，[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba])。他们开发的JLCM与普鲁斯特-利马等人类似，[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba］．他们表明，更灵活的4类JLCM不拒绝条件独立性，而功能较弱的Wald依赖性替代测试未能拒绝3类JLCM的null。gydF4y2Ba

潜在类与共享参数联合模型的比较gydF4y2Ba

普鲁斯特-利马及其同事对应用于前列腺癌的两种关节模型进行了直接比较[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba］．使用相同的密歇根医院队列数据集，对三个预后基线因素进行调整，记录初始psa、t期和Gleason评分。混合效应模型中PSA的三组分参数化采用与Proust-Lima & Taylor和Taylor等人相同的方式完成。[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]，以作直接比较。在满足条件独立性的条件下，选取了PSA值和斜率的4-JLCM调整方法。与共享参数JM相比，BIC更青睐4-JLCM。gydF4y2Ba

为了在JLCM和SPJM之间进行直接比较，在前6年使用交叉验证的EPOCE框架对动态预测(整个随访)进行评估。4- jlcm在前4年的内部验证优于SPJM，在前3年的外部验证也略好。gydF4y2Ba

共享参数联合模型的扩展gydF4y2Ba

我们将在接下来的小节中对联合模型进行进一步的扩展。特别是我们评论和审查了四篇固化分数的论文[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba];一种竞争风险联合模型[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]，即临床复发与非相关癌症死亡相竞争;和多状态联合模型[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]，通过这种方法，患者可以在随访过程中经历疾病状态的路径。gydF4y2Ba

Joint-cure模型gydF4y2Ba

SPJM的一个自然扩展是在时间-事件子模型中加入治疗成分，从而认为患者容易经历所研究的事件(例如复发)，或者相反，在初始治疗后被治愈，因此永远不容易复发。分配到两个组通常使用逻辑分类器子模型建模:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaDgydF4y2Ba= 1为易感组(仅在感兴趣的事件发生时观察)，gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba是固定基线设计矩阵及其对应的系数向量，gydF4y2BaβgydF4y2Ba．被分配到“治愈”组的患者被编号gydF4y2BaDgydF4y2Ba= 0。gydF4y2Ba

在长时间随访后，可能有很高比例的患者无复发，导致大量的审查。由于缺乏观察到的事件，这可能会损害联合模型的预测。因此，使用治愈关节模型，将这些似乎具有延长无事件生存期的患者建模为“治愈”可能是合适的。gydF4y2Ba

有四篇文章考虑了联合治疗模型的临床复发风险[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．这四篇论文都有一个相似的模型规范:一个非线性参数指数衰减-增长(u型)模型用于捕获logPSA轨迹gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(t,gydF4y2BargydF4y2Ba_我gydF4y2Ba) =gydF4y2BargydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba1gydF4y2Ba}exp(−gydF4y2BatrgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}) +gydF4y2BargydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba}exp (gydF4y2BatrgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba4gydF4y2Ba}),gydF4y2BargydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba1,…,4gydF4y2Ba}是否要估计随机效应。那些被分配到治疗组的(从逻辑发生率子模型)有gydF4y2BargydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba4gydF4y2Ba}∣gydF4y2Ba(gydF4y2BaDgydF4y2Ba= 0) = 0，因为这一假设减少了PSA轨迹，gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba,gydF4y2BargydF4y2Ba_我gydF4y2Ba)，到指数衰减治愈SPJM。条件失效时间模型由gydF4y2BahgydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba|gydF4y2BaDgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BargydF4y2Ba_我gydF4y2Ba，gydF4y2BaβgydF4y2Ba，gydF4y2BaαgydF4y2Ba，gydF4y2BaggydF4y2Ba（gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba)) =gydF4y2BahgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba（gydF4y2BatgydF4y2Ba)实验(gydF4y2BaβgydF4y2Ba^TgydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba+gydF4y2BaαgydF4y2BaggydF4y2Ba（gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba∣gydF4y2BaDgydF4y2Ba},gydF4y2BatgydF4y2Ba)),gydF4y2BaggydF4y2Ba（gydF4y2Ba米gydF4y2Ba_我gydF4y2Ba)可由轨迹函数及其斜率(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

基线协变量包括治疗前PSA、t分期和Gleason评分。此外，泰勒等人。[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]将PSA值和斜率作为时间相关的协变量，年龄、EBRT总给药剂量(Gy)和治疗时间作为基线协变量。于及同事[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]包括一个外生的时间相关变量来指示抢救HT的开始，类似于[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]，并使用广义威布尔模型作为基线危害函数。Yu等人直接比较了频率论和贝叶斯方法。[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在法律等。[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]，将关节愈合模型与不含纵向时变信息的标准愈合模型和不含愈合分量的共享参数关节模型进行比较。他们表现出了更好的预测和辨别能力，同时减少了信息审查带来的偏见。Taylor等人，Yu等人[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]将模型的预测与最初用于开发模型的同一患者的最新信息进行了比较，即通过这种方法收集了同一患者的更多纵向psa和事件。gydF4y2Ba

扩展的共享参数联合治疗模型提供了额外的灵活性，可以模拟延长无事件生存期的患者的固有异质性。Yu等人直接比较了带和不带固化组件的关节模型。他们表明标准的JM倾向于高估临床事件的数量。他们使用条件预测坐标和BIC对两个模型进行了比较，尽管需要估计额外的30个参数，但两者都倾向于额外的治愈子模型成分[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．然而，这可能会使模型参数化过度，没有足够的事件大小[gydF4y2Ba68gydF4y2Ba］．此外，由于前列腺癌的疾病途径是复杂的，建议临床输入关于治疗成分的合理性及其定义。gydF4y2Ba

竞争风险联合模型gydF4y2Ba

感兴趣的事件可能被竞争事件的发生所排除，例如，复发前的非癌症相关死亡。众所周知，审查这些相互竞争的事件死亡会引发偏见[gydF4y2Ba69gydF4y2Ba，gydF4y2Ba70gydF4y2Ba];考虑到竞争事件的存在，可以扩展联合模型。gydF4y2Ba

Ferrer等人[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]在频率论框架内，在存在竞争死亡风险(非相关癌症原因造成的死亡)的情况下，执行个体动态预测并验证估计量的稳健性。针对每个竞争事件提出了一个原因特定的比例风险子模型，因此可以评估纵向生物标志物与每个竞争事件的关系。对单个动态预测进行估计，并与地标估计器进行比较。使用与应用前列腺癌数据集相似的模拟数据进行了两个模拟研究。每种方法都验证了估计量，然后比较和评估它们对联合模型的错误规范的鲁棒性。采用AUC和均方预测误差来表征预测精度。Blanche等人提出，AUC的扩展适用于竞争风险设置。[gydF4y2Ba61gydF4y2Ba］．结果表明，在几乎所有情况下，联合模型都优于地标模型。只有当纵向生物标记严重错误时，地标模型才优于关节模型。Ferrer的竞争风险论文是唯一使用模拟研究提出验证指标的研究。代码可在gydF4y2Bahttps://github.com/LoicFerrer/Individual-dynamic-predictionsgydF4y2Ba．gydF4y2Ba^{脚注gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}

多国联合模型gydF4y2Ba

随着时间的推移，局限性前列腺癌的演变可以被不同事件的发生所表征，如生化衰竭、局部复发、远处复发和死亡。联合建模所有这些事件的一种方法是通过多状态模型，其中感兴趣的事件进展定义了不同疾病状态之间的过渡[gydF4y2Ba71gydF4y2Ba］．由于纵向过程(如PSA轨迹)可能对这些事件转换中的几个产生影响，多状态模型可以推广到联合建模框架中。gydF4y2Ba

Ferrer等人[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]建议使用混合效应子模型对纵向PSA过程进行建模，类似于Proust-Lima和Taylor [gydF4y2Ba42gydF4y2Ba， Sène等。[gydF4y2Ba46gydF4y2BaFerrer at al [gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．他们使用了一个非齐次马尔可夫多状态模型来计算五种状态之间的过渡强度:0)EBRT治疗结束，1)局部复发，2)抢救性HT, 3)远处复发，4)死亡(吸收状态)。中间状态可以跳过(例如结束EBRT)gydF4y2Ba_0gydF4y2Ba➔死亡gydF4y2Ba_4gydF4y2Ba)，并且不允许向后转换。考虑了两个性质:1)马尔可夫性质，即未来过程只依赖于当前状态，而不依赖于之前的转换/状态;2)非均质性保证了进入研究的时间影响过程的演化。gydF4y2Ba

每个转变强度的建模都假定了相应的风险，并将生物标志物轨迹纳入其中。对于每个从状态的转换gydF4y2Ba我gydF4y2Ba来gydF4y2BajgydF4y2Ba在美国，只有访问该州的患者才可以访问gydF4y2Ba我gydF4y2Ba都包含在分析中。基线强度函数采用参数化建模。采用极大似然框架对相应参数进行估计。gydF4y2Ba

多状态联合模型与Ferrer等人的两个研究数据集相同。[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．在模型中调整了四个协变量(PSA、Gleason评分、t分期和研究队列)。较差的基线危险因素与他们的长期PSA轨迹值较高相关，并较早达到临床失败状态。PSA越高，挽救激素治疗或死亡的瞬时风险越高。PSA值和斜率的线性组合增加与所有临床进展过渡(局部、挽救性HT或远处失效)从初始状态的显著恶化相关。gydF4y2Ba

在调整所有其他协变量和PSA斜率后，对数PSA的单位增加导致局部复发风险增加43%。EBRT治疗后PSA持续高或PSA梯度越来越陡的患者，出现临床失败状态的危险性更早、更高。相反，较高的PSA水平对EBRT后直接死亡的过渡有保护作用，但更有可能在前列腺癌进展状态下进展。gydF4y2Ba

预测结果与观测数据进行了比较。在每十分位数取观测值的平均值并计算相应的预测值，结果表明观测值位于95% ci范围内，预测值非常相似。提出了从一个给定状态到另一个其他可行状态随时间的预测跃迁概率，并将相似的参数估计概率与观测到的概率进行比较。唯一的例外是在过渡1➔2(从局部复发到接受HT)之间，在EBRT后的峰值没有被样条充分捕获，这表明在局部复发后有一个非常接近立即的HT启动来控制疾病。值得注意的是，PSA动态只在患者第一次临床事件发生前收集，之后不收集，并根据患者的后轨迹进行推断。gydF4y2Ba

对关节多状态模型的诊断进行了可视化评估。给出了残差与拟合值、观测和预测的PSA轨迹以及状态间预测与非参数跃迁概率。总的来说，他们表明该模型特别适合纵向和多状态子模型。模型本身没有经过外部验证，也没有说明任何预测性能度量，只有通过模拟研究的估计过程。虽然在论文中提出了获得患者个体动态预测的方程，但这些方程并没有用具体的例子来证明。gydF4y2Ba

将这些多状态模型应用到模拟数据集并适应使用的代码可以在以下网站免费获得gydF4y2Bahttps://github.com/LoicFerrer/JMstateModelgydF4y2Ba^{脚注gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba}可以用来得出病人的预测，并根据读者的需要进行调整。gydF4y2Ba

在过去的20年里，关于PSA蛋白浓度及其与复发或延长无事件生存期(有效治愈)的关系的研究已经大量涌现。我们回顾和评估了12篇报道PSA纵向轨迹和时间到事件终点联合模型的论文，旨在描述这些轨迹如何影响和预测前列腺癌复发。我们发现了两个广泛的框架(SPJMs和JLCMs)，它们被使用并评估了不同的方法。我们将这些不同的方法应用到最初接受EBRT而没有HT的前列腺癌患者的相似数据集队列中，从而允许方法进行比较。由于前列腺癌复发和进展的长期性，DPMs的数据集包括从20世纪80年代招募的患者。由于长期随访是必要的，数据集的历史性质是不可避免的，但在对当代患者使用DPMs时，应考虑临床实践变化的影响。gydF4y2Ba

我们的工作有局限性，因为这份报告最初并不打算对所有现有文献进行系统回顾，而是对我们认为的相关文章进行综合总结，包括PSA纵向建模和局部前列腺癌的复发时间;为了在我们自己的数据集中为这些方法的应用程序做准备(在后续的出版物中)。例如，我们只关注标题和摘要中的特定关键词，所以如果这些术语在这些字段中没有明确使用，我们可能会错过报告。这里没有包括更多的联合建模论文，例如，由于没有提出动态预测[gydF4y2Ba72gydF4y2Ba]，混合非放疗治疗(如根治性前列腺切除术);以方法论发展为重点但重复的分析参考[gydF4y2Ba63gydF4y2Ba，gydF4y2Ba73gydF4y2Ba，gydF4y2Ba74gydF4y2Ba];或单独使用模拟数据集[gydF4y2Ba75gydF4y2Ba］．有人指出，并非所有的论文都能被搜索策略填充[gydF4y2Ba76gydF4y2Ba］．在局部前列腺癌环境中，PSA被用于监测疾病根治性治疗后的复发，联合模型也被用于前列腺癌筛查[gydF4y2Ba77gydF4y2Ba，gydF4y2Ba78gydF4y2Ba，gydF4y2Ba79gydF4y2Ba，gydF4y2Ba80gydF4y2Ba，gydF4y2Ba81gydF4y2Ba，gydF4y2Ba82gydF4y2Ba或晚期(转移性)疾病[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba83gydF4y2Ba，gydF4y2Ba84gydF4y2Ba，gydF4y2Ba85gydF4y2Ba，gydF4y2Ba86gydF4y2Ba，gydF4y2Ba87gydF4y2Ba］．我们没有考虑这些情况，因为PSA动态差异很大。这些模型也可以扩展到适应多个纵向生物标志物，如PSA和睾酮，或指直肠检查的顺序发现，在一个联合多变量模型中。无论疾病的分期如何，这些论文强调并强调了纵向信息的使用，如PSA生物标志物。与仅使用不精确的基线风险因素相比，这增加了预测模型的预测能力，有助于告知和更新感兴趣事件的预测[gydF4y2Ba88gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

现代典型的局限性前列腺癌一线治疗包括(新辅助)前HT和同时外束放疗[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba89gydF4y2Ba]， PSA轨迹已知联合治疗更均匀[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba］．此外，鉴于放射治疗技术的最新进展以及中分馏和超分馏(放疗剂量更少但剂量更大)的使用[gydF4y2Ba90gydF4y2Ba，gydF4y2Ba91gydF4y2Ba]，放疗的治疗暴露是指放疗的治疗暴露远远少于这些论文中提出的平均治疗持续时间。Taylor等人的工具[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]是在没有新辅助HT的情况下开发的，因此从这些模型预测在当前的治疗途径中适用性有限。对于接受高温疗法的患者，这些模型需要进一步开发。gydF4y2Ba

综述的论文为其模型的开发和临床应用提供了很好的阐述和理论基础。无论在联合建模框架中使用何种功能形式，混合效应模型都采用了全参数形式。与他们假设的PSA轨迹的双相形式相比，可能存在更合适和更灵活的形式[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba，gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．许多被评论的文章对他们的模型进行了评估，要么通过验证，要么包含了模拟研究。外部验证被视为金标准，以确保模型的适用性和在其他患者群体中的推广性，并评估过拟合[gydF4y2Ba92gydF4y2Ba］．然而，当这些论文中没有报道预测性能的严格度量时，这些将被认为是不符合当今标准的[gydF4y2Ba93gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

与任何建模规范一样，采用联合建模方法有利有弊，存在一些差异。对于JLCMs，最大似然方法包含封闭解，计算可行。与SPJMs不同，它们有利于开发预测关节模型进行动态预测，同时不必对生物标志物的功能形式(如电流值、斜率、面积)施加特定的参数假设[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba］．对强加函数形式偏差的鲁棒性在Ferrer等[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba］．在这篇论文中，他们证明了没有一种方法(联合建模或标记)对纵向生物标志物的错误描述特别有效。然而，当存在严重的错误规范时，标记方法确实比联合建模表现更好。gydF4y2Ba

SPJMs假设具有单一的平均PSA生物标志物轨迹的同质群体，而JLCMs通过潜在类解释了进一步的群体异质性。JLCMs和SPJMs通过纵向模型中的随机效应解释了PSA生物标志物的可变性。在SPJM中随机效应的目的是双重的，解释混合效应模型中重复测量的相关性，以及PSA生物标志物和复发时间之间的关联，而在JLCM中只有潜伏类解释了生物标志物和事件之间的关联。gydF4y2Ba

JLCMs方法的缺点包括最大似然估计可能存在多个局部极大值，并且需要对多个模型进行拟合才能找到潜在类的最佳数量(通过比较多个信息标准)[gydF4y2Ba49gydF4y2Ba］．其中一些问题可以通过计算的并行化来获得更优化的资源，例如，通过使用JLCMs的搜索网格方法来利用并行计算，因为计算是独立的(参见gydF4y2BampjlcmmgydF4y2Ba函数从R包lcmm);或使用贝叶斯SPJMs实现多个MCMC链并行执行(gydF4y2BajmgydF4y2Ba函数从R包JMbayes2) [gydF4y2Ba65gydF4y2Ba，gydF4y2Ba94gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

频率主义和贝叶斯范式都被用于SPJMs，而我们只回顾了JLCMs的频率主义方法。在直接比较jlcm和SPJMs时[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba，作者表明JLCMs的假设较少，表现更好。然而，当对相同的患者队列数据集进行调整时，纵向PSA分量的基线协变量、预测时间和双相成分:Sène等人对EPOCE的预后准确性测量。[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba在Proust-Lima等人的研究中，使用SPJMs比使用JLCM获得的结果更好。[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

本文综述的所有模型都能对前列腺癌预后进行动态预测。jlcm不假设一个特定的关联结构，也不量化那些关联(像SPJMs那样)，它们描述异质群体中的轨迹。如果主要目标是量化假设同质总体的关联，那么建议使用SPJMs。在默认情况下，没有一个总体的或突出的模型可以总是使用。模型的选择可能主要受研究问题和个人选择的驱动。如果仅仅是为了预测，那么可以使用一些加权模型平均方法将几个框架结合起来进行动态预测[gydF4y2Ba95gydF4y2Ba］．事实上，一种框架可能在特定的时间间隔内优于另一种框架，而在不同的时间窗口内反之亦然。每种模型都有自己的优点，这取决于读者的最终目标。很难将每个模型的框架与另一个模型的卓越预测性能进行比较，因为并非所有这些论文都提出了这些指标。gydF4y2Ba

本综述主要关注放疗，但前列腺癌还有其他治疗方法，包括激素治疗、前列腺切除术和其中的联合治疗，尽管这些联合治疗的最佳时机尚不清楚[gydF4y2Ba96gydF4y2Ba，gydF4y2Ba97gydF4y2Ba］．最近，在对成像数据使用复杂的机器学习/人工智能(ML/AI)技术来预测患者是否需要活检，或在这些替代治疗途径下预测临床失败或死亡方面取得了进展。最近的一些文章包括用于预测诊断的人工神经网络、支持向量机和随机森林的发展[gydF4y2Ba98gydF4y2Ba，gydF4y2Ba99gydF4y2Ba]，活检的最佳时机[gydF4y2BaOne hundred.gydF4y2Ba]，以及临床失败[gydF4y2Ba101gydF4y2Ba或死亡[gydF4y2Ba102gydF4y2Ba］．然而，像PSA这样的时变标记的纵向性质并没有被考虑在内，也没有产生动态预测。tatistaru等人对这些人工智能和ML方法进行了综述。[gydF4y2Ba103gydF4y2Ba］．一些作者认为联合建模本身就是一种人工智能方法[gydF4y2Ba104gydF4y2Ba］．其他研究建议将机器学习的增强方法结合到关节模型中，使用机械数据驱动方法创建一个统一的框架[gydF4y2Ba105gydF4y2Ba］．ML/AI技术不是万灵药，需要正确开发并整合所有可用信息，经过严格验证，并具有临床效用[gydF4y2Ba106gydF4y2Ba，gydF4y2Ba107gydF4y2Ba，gydF4y2Ba108gydF4y2Ba，gydF4y2Ba109gydF4y2Ba］．基于TRIPOD和PROBAST报表，已为AI和ML (TRIPOD-AI/ML & PROBAST-AI/ML)开发了报告指南[gydF4y2Ba110gydF4y2Ba，gydF4y2Ba111gydF4y2Ba，gydF4y2Ba112gydF4y2Ba，gydF4y2Ba113gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

总之，我们回顾、总结和综合了过去20年12篇关于应用于前列腺癌患者预后的动态预测联合模型的重要论文的主要方法，使用PSA动态更新预后。本文支持利用纵向收集的PSA，以及基线预后因素，在联合建模框架中改进预测。随着临床实践和治疗的改进，计算处理、方法学有了许多进步。结合所有这些发展和利用所有可用的信息，动态预测模型的未来是令人鼓舞的。gydF4y2Ba

数据共享不适用于本文，因为在当前研究期间没有生成或分析数据集。gydF4y2Ba

1. 最后一次访问是在2022年9月。gydF4y2Ba

2. 最后一次访问是在2022年9月。gydF4y2Ba

3. 最后一次访问是在2022年9月。gydF4y2Ba

人工智能:gydF4y2Ba

人工智能gydF4y2Ba

另类投资会议:gydF4y2Ba

Akaike信息标准gydF4y2Ba

AUROC(或AUC):gydF4y2Ba

接收器工作特性曲线下的面积gydF4y2Ba

供应量:gydF4y2Ba

生化失败gydF4y2Ba

BIC:gydF4y2Ba

贝叶斯信息准则gydF4y2Ba

(我)BS:gydF4y2Ba

(综合)荆棘得分gydF4y2Ba

置信区间:gydF4y2Ba

置信区间(频率论的)gydF4y2Ba或gydF4y2Ba可信区间(贝叶斯)gydF4y2Ba

波尔(简历):gydF4y2Ba

(交叉验证)预后观察对数似然gydF4y2Ba

CPM:gydF4y2Ba

临床预测模型gydF4y2Ba

DPM:gydF4y2Ba

动态预测模型gydF4y2Ba

EBRT:gydF4y2Ba

体外放射治疗gydF4y2Ba

EP:gydF4y2Ba

预测误差(或预测误差)gydF4y2Ba

EPOCE:gydF4y2Ba

预期预后观察交叉熵gydF4y2Ba

HT:gydF4y2Ba

激素治疗gydF4y2Ba

JLCM:gydF4y2Ba

联合潜类模型gydF4y2Ba

JM:gydF4y2Ba

联合模型gydF4y2Ba

ML:gydF4y2Ba

机器学习gydF4y2Ba

机构:gydF4y2Ba

全国癌症综合网络gydF4y2Ba

PSA值:gydF4y2Ba

前列腺特异性抗原gydF4y2Ba

RT:gydF4y2Ba

放射治疗gydF4y2Ba

SPJM:gydF4y2Ba

Shared-parameter联合模型gydF4y2Ba

圣:gydF4y2Ba

抢救治疗gydF4y2Ba

WAEP:gydF4y2Ba

预测的加权平均绝对误差gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

作者和联系gydF4y2Ba

1. 英国伦敦癌症研究所临床试验和统计部门gydF4y2Ba

   哈里·帕尔，艾玛·霍尔和努里亚·波塔gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

惠普公司进行了审查并撰写了手稿。EH & NP审阅了之前的手稿草稿，提供了批判性的评价和评论。最终的手稿得到了所有作者的认可。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba哈里帕尔gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

伦理批准和同意参与gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

同意出版gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

188博金宝app网施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文遵循创作共用署名4.0国际许可协议(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，该协议允许在任何媒体或格式中使用、分享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的署名，提供创作共用许可协议的链接，并说明是否有更改。本文中的图片或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料不包含在文章的创作共用许可中，并且您的预期用途不被法律法规允许或超出了允许的用途，您将需要直接从版权所有者那里获得许可。欲查看此许可证的副本，请访问gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba．创作共用公共领域奉献放弃书(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于本文提供的数据，除非在数据的信用额度中另有说明。gydF4y2Ba

再版和权限gydF4y2Ba