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脑连接网络的组间比较

摘要

背景

功能连接(FC)研究通常用于识别健康组和患者组之间不同的大脑连接网络模式。由于许多神经精神障碍与这些模式的变化有关,FC数据的精确建模可以提供有关疾病病理的有用信息。然而,分析功能连通性数据面临着一些挑战,包括与网络拓扑特征相关的连通性边的相关性、协方差矩阵中的大量参数以及考虑跨主题的异质性。

方法

本研究提供了一种新的统计方法来比较脑区网络拓扑结构和受试者异质性亚组间的脑区网络。

结果

在25个样本量中,基于同一性的异质性结构的幂显示出大于0.90的值,而不影响相关程度、异质性和区域数量。该指标在样本量小、相关性高的情况下均大于0.80。在大多数情况下,I型误差接近于0.05。此外,我们还对该模型在自闭症相关真实数据上的应用进行了研究,结果表明健康个体和患者个体之间的FC网络没有显著差异。

结论

仿真数据的结果表明,该模型在大多数情况下具有较高的功率和接近名义的I型错误率。

同行评审报告

背景

功能磁共振成像(fMRI)的非侵入性方法通过测量血氧水平依赖性(BOLD)来识别健康个体和患者个体之间的功能连接(FC)模式的变化[1].研究表明,大脑连接的拓扑模式改变与许多神经系统疾病有关,包括自闭症、帕金森病和阿尔茨海默病。因此,我们通过功能连通性分析来研究患者大脑各区域之间的连通性模式,以确定神经退行性疾病的生物标志物[23.4].

大脑连接模式的组比较通常使用两种基于图论的技术。在这些方法中,网络用图来表示,因此将大脑区域定义为节点,将它们之间的相关性定义为边[567].第一种方法是基于分别比较边缘。在该方法中,计算跨时间序列的全区域对的相关系数来估计边缘,然后使用组级统计数据评估健康组和患者组之间的FC模式相等的假设。由于存在大量的成对边缘比较,因此需要采用多种测试程序,如假发现率(FDR)等来控制假阳性噪声[89].第二种方法是基于边缘网络对大脑连通性进行比较。一些模型将FC模式的变化作为边缘的子网络进行研究,而另一些模型则将它们作为边缘的整个网络进行研究。然而,由于连通性数据维数高,相关性结构复杂,拟合合适的模型确定子组间差异表达的FC特征面临一些问题[101112].

通常,基于边缘的FC模型拟合需要估计边缘间的协方差矩阵。由于边缘之间的依赖关系结构与大脑区域的网络拓扑结构有关,考虑该特征可以准确估计模型参数。在传统的统计模型中,参数依赖结构往往是由脑区之间的距离决定的。例如,根据属于同一感兴趣区域(ROI)的体素之间的距离定义空间依赖性[13141516].

但是,由于边缘之间的依赖关系是根据网络拓扑结构定义的,并不一定局限于空间邻接,因此这些模型的结果可能并不合适。另一方面,由于FC数据是高维的,在边缘之间的样本协方差矩阵中很难估计出大量的参数,特别是在大脑中区域数量较大的情况下。在这方面,当变量数量大于样本量时,有几种优化技术用于估计参数[17181920.21];然而,这些方法可能忽略了控制假阳性和假阴性噪声的网络拓扑特征[2223].

FC数据的另一个特点是异质性,这表明同一组内被试的大脑区域连接结构存在差异。通过考虑模型的异质性,可以增加测试对与大脑连通性相关的神经退行性疾病的正确诊断能力[24].受试者间的异质性可表明健康个体认知和行为领域表现的变化,以及患者症状的严重程度和对临床干预的不同反应[25262728].在这方面,DiLernia等人(2020年)使用基于惩罚模型的聚类,报告了健康人和患者中每个个体的不同FC模式[29].

许多研究已经进行了FC建模,其中考虑了FC数据的一些特性。例如,Fiecas等人(2017)通过引入方差分量模型来解释受试者之间的异质性。然而,他们提出的模型除了忽略了大脑网络的空间特征外,还不能在roi数量较大的情况下估计边缘的参数。此外,考虑到许多脑地图集中有大量的roi,将该模型应用于20多个roi面临计算挑战[24].另一方面,Chen et al.(2020)提出了一种非参数贝叶斯模型来估计边缘间协方差矩阵的海量参数,该模型从拓扑结构上考虑了空间网络特征。然而,该模型没有考虑学科间异质性的影响,也没有检验整个FC网络的均衡性[23].鉴于这些挑战,本研究提出了一个更全面的模型,通过考虑网络拓扑结构和跨研究对象的异质性来检验不同亚组间FC差异表达特征。

材料和方法

估计边之间的协方差矩阵

每个主题的连通性数据(n= 1,…,N)由一个矩阵表示\ ({\ boldsymbol {M}} _ {\ mathrm {v} \ * \ mathrm {v}} ^ n = \左\ {{M} _ {i, j} ^ n \右\}\)所以元素\ ({M} _ {i, j} ^ n \)表示大脑区域之间的Fisher’s z转换相关性而且j.整个大脑连接网络可以用图表显示出来n= {V,E},V节点的集合和E=V(1−V)/2是边的集合。在这种设置中,度由边的数量决定,相关系数由边的数量决定。已经做了更正。矩阵n转化成一个向量\ ({\ boldsymbol {Y}} _ {\ mathbf {1} \ * \ boldsymbol {E}} ^ {\ boldsymbol {n}} \).假设向量Y服从正态多元分布\ ({\ boldsymbol {Y}} _ {\ mathbf {1} \ * \ boldsymbol {E}} ^ {\ boldsymbol {n}} \ sim MVN \离开({\ boldsymbol {X}} _ {\ boldsymbol {n}} ^ {\ boldsymbol {T}} {\ boldsymbol{\β}}_ {\ boldsymbol p {} \ * \ boldsymbol {E}}, {\ mathbf{\总和}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \) \),这\ ({\ boldsymbol {X}} _ {\ boldsymbol {n}} ^ {\ boldsymbol {T}} \)表示具有p个协变量的设计矩阵,βp×E协变量对向量的影响是什么Y,E×E是协方差矩阵。该模型有以下形式:

$ $ {\ boldsymbol {Y}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {E}} = {\ boldsymbol {X}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {p}} ^ {\ boldsymbol {T}}{\帽子{\ boldsymbol{\β}}}_ {\ boldsymbol p {} \ * \ boldsymbol {E}} + {{\ boldsymbol {R}} ^ {\ boldsymbol {o}}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {E}} $ $
(1)

在哪里RoN×E是残差矩阵。在非参数贝叶斯模型中,RoN×E作为输入数据,考虑网络拓扑结构的特点,估计协方差矩阵。

RnEΛE×EMVN0,ΛE×E).边相关矩阵ΛE×E=fG,ρ)是未知网络结构的函数G以及相关因素ρ= (ρ0,ρ1、……ρk).G是隐含K网络的概率测量,它遵循狄利克雷过程,有参数Go而且α

左($ $ G \ sim DP \ \α,{G} _o \右)$ $
(2)

基于网络拓扑结构的相关矩阵由式给出:

$ $ \ Lambda_ {e_ {i, j} \ * e_{我' j '}} = \左\{{数组}{llc} \ \开始rho_k & &如果\;;\ \;\ omega_i = \ omega_j = \ omega_i ' = \ omega_j ' = C_k \ cr \ rho_0 & & \否则\结束数组{}\ $ $
(3)

\ ({\ varLambda} _ {e_ {i, j} \ * {e} _{我^ {\ '},{j} ^ {\ '}}} \)确实是矩阵的一个元素吗ΛE×E哪个是由边之间的相关性决定的ej而且\ (e{} _{我^ {\ '},{j} ^ {\ '}} \).让ej表示区域之间的连通性而且jj.基于区域是否属于集群k或者不是这个术语ω=Ck用作指示变量。如果两条边在同一簇中,可以假定

$ $ {e} _ {i, j} \ cong {e} _{我^ {\ '},{j} ^{\ '}}在{C} _k \ \离开({e} _ {i, j}在{C} _k \, {e} _{我^ {\ '},{j} ^{\ '}}在{C} _k \ \) \ \ \ \ \和\ \如果 \,\,\,\ {\ ω}_i ={\ω}_j ={\ω}_{我^{\ '}}={\ω}_ {j ^ {\ '}} = {C} _k $ $

基于Eq中的输入数据和相关结构,采用非参数贝叶斯模型检测邻域网络(3.).

采用离散分布对K个网络中的每个区域进行概率分配π= (π1、……πk).

式中的Dirichlet过程2)可等价于以下公式:

$ ${\ω}_i = {C} _k \中\ boldsymbol{\π}\ sim离散\离开(\ boldsymbol{\π}\右),i = 1, \点,V $ $
$ $ \ boldsymbol{\π}\ \α\ sim狄利克雷\中期离开({}^{α\}\ ! \ !K \左/ \ !{}_{}\。,\dots, {}^{\alpha }\!\!\left/ \!{}_{K}\right.\right),k\to \infty$$

的分布ρo而且ρk假设参数是正常的μo،μk،\({\τ}_o ^ 2 \)而且\({\τ}_k ^ 2 \)

$ ${\ρ}_o \{\μ}_o中期,{\τ}_o ^ 2 \ sim N \离开(\{\μ}_o{\τ}_o ^ 2 \右)$ $
$ ${\ρ}_k \{\μ}_k中期,{\τ}_k ^ 2 \ sim N \离开({\μ}_k,{\τ}_k ^ 2 \右),k = 1, \点k美元美元

的后验概率RN×E是由先验分布计算的吗ρω和功能f

$ $ p \离开({\ boldsymbol {R}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {E}} | {\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}}, G \ boldsymbol{\ρ}\右)p (G) p \离开(\ boldsymbol{\ρ}\)\ propto{\ | 2 \π{\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右|}^{- \压裂{N} {2}} \ exp \左(- \压裂{1}{2}\ sum_s {\ boldsymbol {R}} _ {\ boldsymbol {N}} ^ {\ boldsymbol {T}}{\离开({\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ *\ boldsymbol {E}} \右)}^ {1}{\ boldsymbol {R}} _ {\ boldsymbol {n}} \右)p (G) p \离开(\ boldsymbol{\ρ}\右)= \ exp \左\ {- {}^ {n} \ ! \ !\左/ \ !{}_{2}\。左(\ \ mathit {\ log}{\左| {\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右|}^ {1}+ tr \离开(\ boldsymbol {H}{\离开({\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右)}^ {1}\)\)\ \}p (G) p \左右(\ boldsymbol{\ρ}\右)$ $

在哪里Ho= (RoTRo/(Np),H= (诊断接头Ho))−1/2Ho诊断接头Ho))−1/2

然后是条件后验概率的抽样ω而且ρ由马尔可夫链蒙特卡罗(MCMC)算法得到:

$ $ p \离开({\ω}_i = {C} _k | {\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ boldsymbol{我}},\ boldsymbol{\ρ},{\ boldsymbol {R}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {E}} \右)$ $
左$ $ \ propto \ exp \ \ {- n / 2 \右(左\ log \ (\ mathit{\侦破}\离开(f \左(\离开({\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ mathbf{1}},{\ω}_i = {C} _k \右),\ boldsymbol{\ρ}\大)\)\右)+ tr \离开(\ boldsymbol f {H}{\离开(\离开({\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ mathbf{1}},{\ω}_i = {C} _k \右),\ boldsymbol{\ρ}\右)}^ {- \ mathbf{1}} \) \右)大\ \}\ * \压裂{m_ {- ik}} {\ mathrm {v} 1 + \α}$ $

网络k中的节点数表示为本土知识=∑jωj=Ck

$ $ p \离开({\ω}_i \ ne{\ω}_j \ \所有\ \不我| {\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ boldsymbol{我}},\ boldsymbol{\ρ},{\ boldsymbol {R}} _ {\ boldsymbol {N} \ * \ boldsymbol {E}} \右)$ $
$ $ \ propto \ exp \ \ {n / 2 \左右(\ mathit日志}{\ \离开(\ mathit{\侦破}\离开(f \左(\离开({\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ mathbf{1}},{\ω}_i = {C} _ {k + 1} \右),\ boldsymbol{\ρ}\)\)\右)$ $
$ $ + tr \离开(\ boldsymbol f {H}{\离开(\离开({\ boldsymbol{\ω}}_ {- \ mathbf{1}},{\ω}_i = {C} _ {k + 1} \右),\ boldsymbol{\ρ}\右)}^ {- \ mathbf{1}} \) \左)\ \}\ * \压裂{\α}{\ mathrm {v} 1 + \α}$ $

(的计算采用了Sherman-Morrison公式。ΛE×E130.

$ $ f{\离开(\ boldsymbol{\ω}\ boldsymbol{\ρ}\右)}^{1}={\离开({\ boldsymbol {\ varLambda}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右)}^ {- \ mathbf{1}} ={\左+ \√{\ rho_o} {\ mathbf {1}} _ {E \ * 1}{\左\√{\ rho_o} {\ mathbf {1}} _ {E \ * 1} \右)}^ T \右)}^ {- \ mathbf {1}} $ $
$ $ ={} ^{1} - \压裂{\ rho_o{一}^ {1}{\ mathbf {1}} _ {E \ * E}{一}^{1}}{1 +{\ρ}_o {\ mathbf {1}} _ {E \ * 1}{一}^ T ^ {1} {\ mathbf {1}} _ {E \ * 1}} $ $
$ $ p \离开({\ρ}_o | \ boldsymbol{\ω}\ boldsymbol {H}, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ mathbf{0}} \右)$ $
左$ $ \ propto \ exp \ \ {- n / 2 \离开(\ log \左(\侦破\左(f \左(\ boldsymbol{\ω},{\ρ}_o, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ mathbf{0}} \) \) \右)+ tr \离开(\ boldsymbol f {H}{\离开(\ boldsymbol{\ω},{\ρ}_o, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ mathbf{0}} \右)}^{1}\)\)\右\}\乘以p \离开({\ρ}_o |{\μ}_o,{\τ}_o ^ 2 \右)$ $
$ $ p \离开({\ρ}_k | \ boldsymbol{\ω}\ boldsymbol {H}, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ boldsymbol {k}} \右)$ $
左$ $ \ propto \ exp \ \ {- n / 2 \离开(\ log \左(\侦破\左(f \左(\ boldsymbol{\ω},{\ρ}_k, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ boldsymbol {k}} \) \) \右)+ tr \离开(\ boldsymbol f {H}{\离开(\ boldsymbol{\ω},{\ρ}_o, {\ boldsymbol{\ρ}}_ {- \ boldsymbol {k}} \右)}^{1}\)\)\右\}\乘以p \离开({\ρ}_k |{\μ}_k,{\τ}_k ^ 2 \右)$ $

的后验分布ω而且ρ,估计边缘间的协方差矩阵。贝叶斯非参数模型的理论方法在原论文[23].

估计主客体之间变化

本节描述协方差矩阵的估计Ψ控制受试者的异质性和边缘参数的估计β通过考虑边之间的依赖结构E×E.条款ψ1...N被认为适用于学科间的可变性。假设ψN(1…N的对角单位矩阵E×E维度。的Ψ协方差是一个块对角矩阵ψ1...N沿对角线的矩阵。每个条目的ψN表明可分配给受试者抽样的可变性。

估计的β而且Ψ采用迭代法求解参数。的初值{\ \(\帽子boldsymbol {\ Psi}} \)替换为Eq. (4),然后是残差R=Y计算。

$ $ \帽子{\ boldsymbol{\β}}={\离开({\ boldsymbol {X}} ^{\ '}{\离开({\帽子{\ boldsymbol{\σ}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} +{\帽子{\ boldsymbol {\ Psi}}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右)}^ {1}\ boldsymbol {X} \右)}^ {1}{\ boldsymbol {X}} ^{\ '}{\离开({\帽子{\ boldsymbol{\σ}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} +{\帽子{\ boldsymbol {\ Psi}}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右)}^ {1}\ boldsymbol {Y} $ $
(4)

估计{\ \(\帽子boldsymbol {\ varPsi}} \)使用R.这个过程不断重复,直到达到收敛。估计参数Ψ的外积E得到每个受试者的× 1残差向量,然后对这些残差向量求平均值,得到残差协方差矩阵{\ \({\帽子boldsymbol{\ω}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \).为ψN,一个比例单位矩阵的结构和复合对称的形式ψN=σ2而且ψN=σ2+b是假定。在哪里σ2的所有对角线元素的平均值{\ \({\帽子boldsymbol{\ω}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} -{\帽子{\ boldsymbol{\σ}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \)单位矩阵的维数是E×Eb被认为是非对角线元素的平均值{\ \({\帽子boldsymbol{\ω}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} -{\帽子{\ boldsymbol{\σ}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \)

组水平的统计,以检测差异表达的FC模式。

本研究中的基本假设使用以下检验统计数据进行检验。

假设1:整个功能连接网络在病例组和对照组之间有显著差异。测试统计量为:

左($ $ {\ \ boldsymbol C{} \离开(\帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{1}}} - \帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{2}}} \) \右)}^{\ '}{\离开(\ boldsymbol C{} \离开(\帽子{\ operatorname {var}} \离开(\帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{1}}} \ \右)+ \帽子{\ operatorname {var}} \离开(\帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{2}}} \) \右){\ boldsymbol {C}} ^{\ '} \右)}^{1}\离开(\ boldsymbol C{} \离开(\帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{1}}} - \帽子{{\ boldsymbol{\β}}_ {\ mathbf{2}}} \) \右)$ $
(5)

C的对比矩阵是E×E单位矩阵。的参数β1而且β2,根据式(4).估计每组的协方差矩阵{\ \(\帽子operatorname {var}} \离开(\帽子{\ boldsymbol{\β}}\右)={\离开({\ boldsymbol {X}} ^{\ '}{\离开({\帽子{\ boldsymbol{\σ}}}_ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} +{\帽子{\ boldsymbol {\ Psi}}} _ {\ boldsymbol {E} \ * \ boldsymbol {E}} \右)}^ {1}\ boldsymbol {X} \右)}^{1}\)。

假设2:病例组与对照组ROI的功能连通性有显著性差异。以下测试统计值为:

$ ${\左(\左(\帽子{\ beta_1} (e) - \帽子{\ beta_2} (e) \) \右)}^{\ '}{\离开(\左(\帽子{\ operatorname {var}} \离开(\帽子{\ beta_1} (e) \ \右)+ \帽子{\ operatorname {var}} \离开(\帽子{\ beta_2} (e) \) \) \右)}^{1}\离开(\左(\帽子{\ beta_1} (e) - \帽子{\ beta_2} (e) \) \右),e = 1,…,e $ $
(6)

在控制I型误差的同时,用排列检验来检验假设。因此,在两组受试者的每次重采样中,使用截面迭代算法估计兴趣参数。每个排列的统计值然后通过用Eq替换得到(5)和(6).此外,采用FDR方法调整p-值的排列检验,因为在第二个假设中有大量的多重比较。在模拟和真实数据评估中,统计显著性的名义水平均设为α = 0.05。数字1显示了所提出的方法确定两组间FC差异表达模式的过程。

图1
图1

提出的方法确定病例组和对照组之间的FC差异表达模式的过程

仿真设置

在本节中,模拟数据被用于评估所提方法在统计功率和I型误差方面的性能。节点数V= 20、25和30,考虑两个潜在聚类来模拟边缘之间的依赖结构。簇内边缘的相关性为ρ1=ρ2等于0.3,0.5,和0.7的值,以及簇外边缘的相关性为ρ0= 0。在下一步中,统一的(−δ,δ)分布被用来创造特定主题的效果。每个主题的值分别由这个分布生成,并被添加到边缘协方差矩阵的对角线项中。考虑到δ参数控制着受试者之间的异质性程度,δ= 0.15和0.3分别为低异质性和高异质性。

下面根据协方差矩阵的特征,使用多元正态分布生成各组的连通性数据。例如,Fisher的z转换相关性被认为是连通性度量。

$ $ Y_ {N \ * E} \ thicksim \ \{\离开开始{数组}{llc} MVN \离开(0,{\总和}_ {E \ * E} + \ kern0.5em \ Psi \ kern0.5em \右)+ d \;\;\;\;\;对照组\ mbox {} \ \ \ cr MVN \离开(0,{\总和}_ {E \ * E} + \ kern0.5em \ Psi \ ) \;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\;\ mbox{病例组}\结束数组{}\ $ $

d向量反映了组间FC网络的差异表达,因此anE考虑× 1零向量,然后d= 0.8随机替换约5%的零值。

仿真数据的结果基于每个设置的100次迭代,以估计在零假设下的功率和I型误差。对于所有测试,排列数为500。根据边缘之间的相关性、异质性和通信数据的维度(样本量为10和25)来评估模型的性能。采用R软件4.0.5版本和MATLAB R2021b实现所提方法。该方法的代码可根据要求提供。

自闭症数据的应用

主题

本研究检查了25名自闭症男性(7.29-15.66岁)和25名FIQ总分在87分以上的健康男性(7.26-14.66岁)的静息状态fMRI数据。数据匹配年龄(p= 0.272)和FIQ得分(p= 0.659)。

数据采集

受试者静息状态fMRI数据来源于纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Medical Center)的ABIDE数据库[31].使用3t西门子Allegra扫描仪采集fMRI图像6分钟。参与者被要求放松,盯着黑底屏幕中央显示的白色十字。扫描获取过程如下:TR = 2000 ms, TE = 15 ms, 33片,厚度= 4.0 mm,视场= 240 mm,翻转角度= 90。

数据处理

预处理数据选自http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/的恪守数据集[32].使用SPM8软件对fMRI扫描进行预处理。由于初始扫描异质性的修正和个体对周围状态的适应性,剔除了每个时间序列的前10个值;因此,考虑了每个人170个值的总数。扫描归一化至MNI(蒙特利尔神经学研究所)空间,分辨率为3 × 3 × 3 mm3.并根据Friston 24参数模型修正头部运动[33根据自动解剖标记(AAl)图谱,将预处理数据划分为116个区域。[34].地区数量V= 30个自闭症患者,包括默认模式网络(DMN)中的区域,选择这些区域与模拟场景进行数据特征比较[3536].

结果

仿真数据

表格1显示模拟场景的结果ρ= 0.3。基于单位尺度结构,样本量的幂在0.90以上N= 25,不论异质性大小和区域数量。在20个以上的区域和10、25个样本量中,单位尺度和复合对称结构形成的I型错误率接近于0.05。基于复合对称结构,模型具有可接受的功率值,且不影响样本量的异质性程度N= 25V> 20。

表1根据模拟设置:样本量N、受试者间变异结构、区域数量,模型检验两组间差异表达FC模式的第I类误差和功率V,边缘之间的异质性和依赖性的程度ρ= 0.3

表格2显示模拟场景的结果ρ= 0.5。在样本量N=25的情况下,无论区域数量和异质性如何,基于两种主体间变异结构的幂均大于0.8。该模型证明了在单位尺度结构中可接受的权力值N= 10,V= 30。对于区域数为20和25的大多数情况,I型误差接近0.05。

表2模型检验两组间差异表达的FC模式的第I类误差和功率在模拟设置方面:样本量N,被试间变异结构,区域数量V,边缘之间的异质性和依赖性的程度ρ= 0.5

表格3.显示模拟场景的结果ρ= 0.7。基于恒等尺度结构,在不考虑区域数量、异质性和样本量的情况下,幂值均在0.80以上。但由于复合对称结构,该模型在大多数情况下功耗较低。在超过一半的模拟项目中,I型误差小于或等于0.05。

表3模型检验两组间差异表达的FC模式的第I类误差和功率在模拟设置方面:样本量N,被试间变异结构,区域数量V,边缘之间的异质性和依赖性的程度ρ= 0.7

综上所述,在25个样本量中,基于相同尺度结构的功率显示出大于0.90的值,而不影响相关程度、异质性和区域数量。该指数在小样本量和ρ= 0.7。在大多数情况下,第I型误差接近标称水平。随着样本中区域数量的增加N= 25ρ= 0.3、0.5时,基于复合对称结构的功率均大于0.80。然而,当相关性高且样本量小时,该模型产生的功率较低。在大多数非均质性较高的模拟项目中,基于复合对称结构的I型误差接近标称水平。

自闭症的数据

当前研究中提出的模型被用来比较健康个体和自闭症患者之间的大脑连接模式。首先,考虑网络拓扑特征,采用非参数贝叶斯方法计算脑区域的估计相关系数和聚类;该方法将脑网络区域划分为4个聚类,K = 4,最大的聚类由14个区域组成。然后利用聚类的依赖结构得到维数为435 × 435的协方差矩阵。然后,考虑异质性的影响,比较患者与健康组之间的FC模式。基于复合对称和同一尺度结构,检验统计值为20.28(p= 0.517)和21.68(p分别为= 0.457)。这些结果表明患者和健康个体之间的整个FC网络没有显著差异。此外,利用Chen等人(2015)提出的Pard算法和Pan等人(2014)提出的aSPU方法来检验FC模式的差异[1037这些模型也显示两组之间没有显著的FC网络。

对roi的FC比较使用Eq.(的检验统计量进行。6).数字2以三种形式描述健康组和患者组之间的不同边缘:轴向、冠状和矢状视图。在此图表中,与自闭症患者相比,健康个体功能关系的增加用绿色边表示,功能关系的减少用黄色边表示。结果表明,在435条边中,有18条边使用两种变异结构显著。但是,由于多次比较的数量很多,因此p-value使用FDR方法进行了修正。因此,后p-值调整后,两组间连通性无显著差异。表格4提供大脑区域之间连接变化的更多细节。

图2
图2

通过所提出的方法,差异表达的边缘:绿色边缘显示健康个体大脑区域之间的连通性增加,与患者组相比,黄色边缘显示连通性减少

表4所提方法差分表示的边;的符号显示与患者组相比,健康个体大脑区域之间的连通性增加。的符号显示连通性下降。

讨论

仿真数据

要对FC数据进行统计推断,似乎需要考虑受试者之间的异质性和边缘之间的依赖结构。在以往的研究中,区域之间的空间紧密程度决定了空间结构[1314151638].因此,考虑到四个区域定义一对边,统计模型中很难考虑边之间的距离。另一方面,边缘之间的依赖性并不一定局限于四个区域的空间邻接。这与网络拓扑结构有关。最近,Chen等人(2020)提出了一种基于网络拓扑特征的非参数贝叶斯模型来建模边缘的依赖结构。但是,该模型没有考虑被试之间的异质性效应,从而导致参数估计的准确性。本研究提出的统计模型结合非参数贝叶斯模型(用于估计边缘之间的依赖结构)和Fiecas等人(2017)提出的考虑受试者异质性的算法,考察了患者和健康组之间FC网络的平等性[2324].

仿真数据表明,基于单位缩放矩阵结构,通过增加边缘之间的相关性来提高功率。因此,Chen等(2020)提出的贝叶斯模型在相关性大于0.3时具有较高的精度[23].这些结果表明,当检测到较高相关性的网络拓扑结构时,模型性能提高。

在复合对称结构中,功率受区域数量、样本大小和边缘相关性的影响。基于复合对称性和恒等尺度结构,当数据维数和异质性较高时,I型误差接近标称水平。在这方面,Fiecas et al.(2017)利用受试者之间的异质性和时间依赖性提出了方差分量模型,其在统计幂和I型误差方面的表现与基于复合对称结构提出的模型相似。然而,在提出的模型中,在不限制异质性的数量和样本量为25的区域数量的情况下,基于身份尺度结构的功率比方差分量模型研究获得了更高的值[24].因此,正确建模边缘之间的依赖关系结构可以提高模型参数估计的准确性和统计检验的威力。

在FC研究中,推断的规模(即边缘、集群或网络规模)可以显著影响统计检验的结果。最近的研究表明,基于网络的分析提高了捕捉平均尺寸效应的能力[39].因此,重要的是所提出的模型包括来自网络和单个边缘的推理级别。

与Fiecas等人(2017)的模型相比,该模型的另一个优点是计算能力从190个边提高到435个边。但是,由于高维的大脑区域之间的相互作用往往表现出网络拓扑特征,应用30多个区域是模型的局限性之一,计算成本和时间都比较高。数字3.显示了在i8 CPU和16G RAM的计算机上,不同维度的排列测试的计算时间以及10和25的样本量。为了避免计算困难,本研究采用参数数量较少的结构,包括恒等尺度和复合对称来估计被试间的协方差。因此,在模型中没有考虑任何协变量。另一方面,Pard和aSPU模型是现有的一些评估FC网络的方法,在连通性数据的维度上没有限制[1037].因为每个主体的功能连接有不同的模式[29],这些模型不包括受试者之间的异质性效应。

图3
图3

各维度排列检验的计算时间,样本量为10和25

自闭症的数据

估计FC模式可以更好地了解神经退行性疾病(如自闭症)的病理,因此在临床研究中是必不可少的。本研究提出的统计模型应用于25名自闭症患者和25名健康个体的静息状态fMRI数据。患者与健康组之间的整个FC网络没有实质差异,这与Pan等(2014)和Chen等(2015)提出的模型的研究结果一致[1037].这些结果与之前研究自闭症患者与健康个体功能连接模式的结果相矛盾,这可能是由于这些研究涉及的区域多,样本量大[354041].该模型适用于实际的全脑连通性数据分析。然而,当区域超过30个时,模型唯一的缺点是计算时间高(图5)。3.).该模型也可以用于大样本量。然而,为了比较真实数据特征与模拟场景,每个患者和健康组的样本量为25。

在提出的统计模型中的另一个假设是成对区域的FC比较。在这方面,排列检验显示患者与健康组之间的多个区域的功能连通性存在差异p值调整。这些变化大多与DMN网络区域有关,包括额上内侧、扣带(前和后)、前叶肌和角肌。例如,在患者组中,右侧扣带后区与左侧额叶上(背外侧)、左侧额叶中区、右侧扣带前区与左侧额叶中(眶部)的连通性下降。右侧额上内侧区与左侧额上回(内侧眶)的依赖量增加,左侧角区与左侧直肌的依赖量增加。因此,已有多项研究报道了自闭症患者DMN区域的功能连通性改变。[424344].DMN是最重要的脑网络之一,其功能在自闭症等神经障碍的影响下发生变化。这些功能变化对认知功能有重大影响。[45

结论

本研究提出了一种确定两组间FC差异表达模式的新方法,该方法同时考虑了受试者之间的异质性和边缘之间的依赖性结构。仿真数据表明,该模型具有较高的功率和接近名义的I型错误率。此外,我们还对模型在自闭症相关真实数据上的应用进行了评估,患者与健康组之间的功能连接网络没有显著差异。

数据和材料的可用性

通讯作者可根据合理要求提供该方法的代码。本研究中提供的数据可从遵约数据库获取http://preprocessed-connectomes-project.org/abide/

缩写

功能磁共振成像:

功能性磁共振成像

舰队指挥官:

功能连通性

大胆的:

Blood-oxygen-level-dependent

罗斯福:

错误发现率

投资回报:

感兴趣的区域

MNI:

蒙特利尔神经学研究所

AAl:

自动化解剖标签

密度:

马尔可夫链蒙特卡洛

FIQ:

完整的智商

静:

默认模式网络

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FP、HA开发了统计方法。FP和SMT编写了模拟计算机代码,并对自闭症数据进行了分析。FP和NB解释了结果。FP撰写了手稿的草稿。HA, HD和NB对手稿进行了审核和编辑。所有作者阅读并批准了最终稿件。

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伦理批准和同意参与

所有参与者都获得了书面知情同意,实验方案由纽约大学朗格尼医学中心的机构审查委员会批准。自闭症数据集根据HIPAA(健康保险可携性和问责制)指南去识别,不包括受保护的健康信息。所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。Shahid Beheshti医科大学伦理委员会接受了这项研究(IR.SBMU.RETECH.REC.1399.1140)。

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Pourmotahari, F., Doosti, H., Borumandnia, N.。et al。脑连接网络的组间比较。BMC医学治疗方法22273(2022)。https://doi.org/10.1186/s12874-022-01712-8

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  • 主体的异质性
  • 功能磁共振成像
  • 统计能力
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