在筛查背景下，依赖时间的风险预测的价值——在德国癌症登记数据上验证的综合模拟分析

背景

风险预测工具允许根据风险阈值将个人划分为风险组。这种风险分类通常用于为筛查方案提供信息，只对有害事件风险增加的个人进行筛查。随着时间的推移，增加有关个人风险发展的信息，不仅可以评估筛查谁，还可以评估何时筛查。本文阐述了个性化的、时间相关的风险预测对优化基于风险的筛查方案的价值。

方法

在模拟分析中，将两种不同的基于时间的风险筛选方法与另一种基于风险但与时间无关的方法进行比较，以了解它们对筛选效率的影响。为此目的，对5000名患者进行了81个场景，对一种假设疾病进行了连续5年的风险评估D使用不同的参数来模拟疾病进展和风险分布。基于德国乳腺癌患者和局部区域乳腺癌复发影响图的真实临床案例研究验证了这一模拟分析。

结果

如果个体风险估计用于针对疾病D的个性化筛查，目的是发现90%的可治愈病例，相对于传统的不知情方法，可以避免20%以上的筛查检查，这取决于模拟场景。在风险分布相对均匀的情况下，个体但与时间无关的方法与可接受的节约潜力相关，而当场景复杂性增加时，与时间相关的方法更优。对于进展缓慢的疾病，要在人群水平上达到最高的筛查效率，需要考虑随着时间推移的风险积累，对于进展迅速的疾病，采用区间特异性方法更好。现实世界的临床案例研究证实了基于时间的风险筛查的可能益处。

结论

适当的方法使用依赖时间的风险预测可以大大提高个人和人群水平的筛查效率。因此，预测风险随时间的发展应该得到未来预测工具的支持，并纳入决策算法。

在医疗资源有限的情况下，全社会必须减少不必要的医疗开支[1，2］．个别筛查的经济效益已得到证实[3.，4］．就个人而言，减少可能严重损害病人健康的不必要筛检十分重要[5，6］．在目前努力实现个性化医疗的过程中，风险预测工具正变得越来越重要[7］．辅助!乳腺癌护理领域和弗雷明汉心血管风险评分是两个著名的预测工具，旨在帮助临床医生个性化和优化患者护理[7，8］．两者都是为了估计其收益结果的10年风险。与许多预测工具一样，它们集中于较长的预测间隔，因为随着时间的推移，大量事件的积累有助于拟合准确的预测模型，并增加其稳定性[9］．此外，当相应风险估计之间的绝对差异很大时，个体风险概况之间的区分似乎更容易。例如，10年期风险的10%和15%的差异可能被认为是重大的，而年度风险的1.0%和1.5%的差异可能被认为不太相关。然而，如果专注于对长期风险的累积估计，人们就会忽视纵向风险演化，而纵向风险演化往往是时间的非线性函数[10，11］．利用有关个人预期风险随时间发展的现有信息可能有助于改进决策过程。某些工具，如CanRisk和INFLUENCE，已经可以提供此类信息[12，13］．在筛查方面，这些信息不仅可以用于针对高危个体的检查或干预，而且还可以用于这些个体生活中的高危时期。当未经治疗的疾病的严重程度可能会随着时间的推移而增加，并且在仍可治愈的阶段进行早期检测至关重要时，这一信息尤其有用(例如筛查恶性肿瘤[14，15，16])。由于在个性化筛查方案的规划中纳入依赖时间的风险估计的指导是稀缺的，本文介绍了三种有前途的方法并评估了它们的性能。为此目的，在患者层面模拟不同疾病进展、风险分布和风险演化模式的各种情况。此外，所有方法都在基于影响图的临床案例研究中得到说明，影响图使用各种患者-肿瘤-和治疗特征来估计初次手术后前5年局部区域乳腺癌复发(LRR)的连续5年风险[13］．它被应用于一个德国乳腺癌队列，以探索在现实世界中不同筛查方法的产量。本文中提出的分析旨在揭示个性化的、随时间变化的风险预测在进一步优化基于风险的筛查方案中的重要性。

首先，解释模拟分析的一般定义。然后，介绍了产生不同场景的三个模拟参数。本文概述了设计基于风险(和时间依赖)的筛选方案的三种建议方法，并在每种情况下进行了比较。最后，在现实世界的临床案例研究中探索了这三种方法。

一般的定义

让D是一种适时发生的疾病t_occ在最初无疾病人群的个体中(N= 5000)。D通常在可治愈的早期阶段不会引起症状，但可以通过假设性检查发现E，它是在时间执行的t_我．这种可能性D完全可治愈的随着其发生和随后的筛查检查/检测之间的时间间隔的增加而减少。原则上,E可以在任何时候进行t_我，但为简单起见，并确保与后面描述的真实临床病例研究一致，它只能在筛查初始化后的五个固定时间点进行，每个人最多进行五次筛查:t_我=我,我∈{1,2,3,4,5年}。

进一步假设存在一种预测算法巴勒斯坦权力机构哪一种方法估计发生的间隔特定风险D在单个个体中k, k∈(1;5000]条件是这个人在前一段时间内没有经历过这个事件．巴勒斯坦权力机构给出了五个独立的风险估计p_凯西,我(D)，我∈{1,2,3,4,5};每一个都涵盖了发生的风险D在两个潜在的筛查时间点之间的1年间隔内。准确性巴勒斯坦权力机构假设在个体和种群水平上都是完美的。因此，没有必要额外模拟的“真实”事件D在指定时间t_occ例如，如果一个模拟个体被分配了一个风险p_{k, 1}(D)=第一年的1%，这相当于在这段时间内理论疾病发病率为0.01。将所有5年里每个个体的条件性风险/发病情况相加，就可得出人口水平的预期疾病发病数量。由于年度风险预测并不能提供有关疾病发生时间的进一步信息D，一般认为D平均发生在一年间隔的中间:t_occ∈{0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5年}。

仿真参数

基于风险的筛查方法的性能可能取决于它们应用的场景，其特征是目标人群或疾病的特征。为了反映这些特征的某些关键方面，采用了三个参数来模拟三种疾病进展模式和五种个体连续的年度风险预测N= 5000例患者。

平均风险变异系数(cvmr)五年时间

在人群水平上，由于许多疾病在临床实践中表现出相当的发病率，每个人的平均5年累积风险设定为10% [17，18］．如果cvmr是零，意味着平均风险没有变化，平均年风险将在每年2%的水平上完全稳定。设置cvmr大于零的值会引起五种平均年风险随时间分布的变化；例如，第1年和第2年的年平均风险可能为> 2%，第3-5年的年平均风险可能< 2%，而5年的平均累积风险总和仍然为10%。对于不同的模拟场景，cvmr设为0.5(相当于年平均风险的标准偏差，厂长,的1%)表示高，到0.25(相当于a厂长0.5%)代表中间体，到0.05(相当于a厂长0.1%)，表示年平均风险随时间变化较小(图;1A，顶线)。在生成了这样的年平均风险后，假设每年的个体风险估计值正态分布于同年的总体平均风险。假设相应的标准差与种群水平上一年平均风险的对数值直接成反比。

参数2:Pearson相关系数r

一个有较高价值的病人p_{k, 1}(D)在第一年可能具有相对较高的价值p_凯西,我(D),我∈［2，5因为他们的风险状况总是依赖于相同的固定预测因素。然而，随着时间的推移，一个或多个预测因子的影响可能会发生变化，从而导致连续风险估计的相对规模发生变化。在这个模拟中，相关参数r设为0.2模拟低，设为0.5模拟中等，设为0.8模拟个体水平上5个年度风险预测之间的高相关性。为了保持简单，我们假设r在所有五个年度预测之间是常数。数字1A，第2行到第4行，说明了r基于随机选择的样本患者的模拟年度风险，考虑到潜在的人群水平风险分布，这取决于cvmr。自r与其他个体相比，个体相对风险随时间的变化是普遍的(低相关性)还是罕见的(高相关性)，也会影响到这一点，以人群为基础的年度风险四分位数作为参考。

参数3:疾病进展dp

筛查旨在早期发现疾病表现，以避免严重或永久性损伤，甚至可能导致过早死亡。虽然在这种情况下，检测时间始终是一个关键因素，但不同疾病发展到不可逆转状态的速度不同。有时在疾病首次发病几年后仍有相当大的机会治愈，有时时间窗口关闭得相当快，在1年后甚至更早。在这个模拟中，假设发展到不可逆转的疾病状态遵循一个指数函数，返回个人的机会完全治愈，如果她或他的疾病D,发生的时间t_occ，在时间上被检测到t_我：\ (p \离开({D} _{治愈}\右)= {dp} ^{\离开({t} _i - {t} _ {occ} \右)}\)．函数的基dp设置为0.6代表缓慢，0.3代表中间，0.1代表快速疾病进展。

总的来说，我们定义了27种筛查方法进行比较的情况。它们表示这三个参数的所有可能值组合cvmr，r,dp。

筛选方法

定期进行筛选检查t_我假设结果是检测个人累积的理论事件D。它应该检测出自上次筛查检查或筛查计划开始以来的每一次疾病新发生(如果涉及第一次筛查检查)。如果在所有个体中进行最多5次筛查检查，每次出现D，p_凯西,我(D),平均半年后就会被发现。在本研究的设置中，根据定义，这种全面筛查方法将在仍可治愈的状态下产生最高可能数量的疾病检测(n_马克斯（D_可治愈的))。

由于经济或心理上的限制，全面筛查方法可能不可取或不可行。然而，在个体和人群水平上减少筛查检查的次数，不可避免地导致延迟发现D在某些个体中，这与较低的治愈机会有关。如果一个筛选检查不仅仅是为了发现D从以前和更早的年份来看，在仍可治愈状态下被检测出的疾病的实际数量(n_实际（D_可治愈的))减少较早出现的情况，这取决于参数dp以及实际的检测延迟t_我- t_occ．

因此，在提出和比较不同的基于风险的筛选方法之前，确定理想的目标检出率是很重要的(tdr)，这是检测到的D在人口水平上的可治愈状态，除以疾病检测到的最大数量\(:热带病研究和培训特别规划= \压裂{n_{实际}\离开({D} _{治愈}\右)}{n_{马克斯}\离开({D} _{治愈}\右)}\)．所有筛选方法均应就筛选检查的数量进行比较，以达到精确的预定义值热带病研究和培训特别规划。鉴于伦理方面的考虑，临床医生似乎不太可能接受过高的“漏检率”，因此决定对三种情况进行评估热带病研究和培训特别规划80年，90%和95%。在此基础上，提出了以下三种发展个性化筛查方案的方法，并将进行比较:

累积法(CA)

所有五年的年度风险预测巴勒斯坦权力机构为病人总结。与预先定义的目标检测率相对应的风险阈值热带病研究和培训特别规划确定并应用于累积风险，以区分高风险和低风险患者。高危患者每年进行一次筛查检查，低危患者完全不进行筛查。(无花果。1B-1，左下面板)。

累积方法与区间再评估(CAIR)

对患者的年度风险预测进行汇总，直到达到与预定义目标检出率相对应的阈值热带病研究和培训特别规划是达到了。因此，该患者被分配了一个筛查检查，将在最后一年年底进行的总和。如果进行了筛查检查，则重新开始累积过程，从下一年的风险开始，一直持续到再次达到阈值。(无花果。1B-2，中下面板)。

区间特定方法(ISA)

患者每年在其年风险超过阈值后进行筛查检查，从而导致预先定义的目标检出率热带病研究和培训特别规划。(无花果。1B-3，右下面板)。

为了比较这三种方法，需要参考文献。虽然似乎不现实，任何人都依赖于机会分配筛选检查，随机方法(RA)是最合适的参考比较方法是不广泛的全面筛查。之前提出的三种方法只有在需要更少的筛选检查才能达到预定的目标检出率时，才能在日常临床实践中提供附加价值热带病研究和培训特别规划与最不知情，随机的筛选分配相比。针对所有27个模拟场景和三种目标检测率，计算了相对于参考方法RA, CA, CAIR和ISA方法可能避免的低效筛选检查的百分比。为了保证结果的稳定性，减少随机不确定性，每个情景评估100次，并对结果取平均。

临床病例研究

目前，还没有很多预测工具可以方便地计算随时间变化的风险。其中之一是影响力-nomogram [13］．基于患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结受累率、分级、雌激素- /孕激素状态、多灶性、放疗、化疗和内分泌治疗，它估计了诊断后5年内发生局部乳腺癌复发(定义为肿瘤在同侧乳腺、胸壁或区域淋巴结复发)的条件年风险。INFLUENCE-nomogram算法基于2003年至2006年间被诊断为早期乳腺癌的37,000多名荷兰患者的数据。最近，通过将其应用于2000年至2012年间从雷根斯堡肿瘤中心(雷根斯堡大学质量控制和卫生服务研究所)获得的6520名乳腺癌患者的队列研究，证明了其外部有效性，该队列是德国临床癌症注册中心[19］．本研究使用相同的队列来检查如果CA、CAIR和ISA方法应用于临床实践，随访模式和漏发局部复发(LRR)事件的发生率可能是怎样的。

根据实际指南建议，筛查/随访检查的潜在时间点设置为1年、2年、3年、4年和5年，如前面描述的模拟分析。而参数cvmr而且r是固定的，考虑到影响的真实个体风险预测，必须做出关于局部乳腺癌复发的疾病进展的假设。根据临床证据，早期发现在生存方面具有显著优势[14]，则假设至少为中间值，且参数为dp再次设置为0.3。此外，目标检测率热带病研究和培训特别规划设置为90%。与模拟分析相反，完全准确的预测假设在现实世界的例子中是无效的。此外，理论上不存在局部疾病发生在单个个体。相反，在德国人群中观察到的真正复发事件被计算为由分配给患者的连续随访检查所检测到的。当然，在乳腺癌随访中还没有一个完善的检查程序。由于通常采用的诊断程序(有时结合使用)的灵敏度在乳房x线摄影的65%、超声的90%左右和MRI的100%之间变化，因此分析中纳入了80%的总体检查灵敏度[20.］．为了量化这种筛查检查的影响，确定了真正的检测延迟，并用于计算患者完全治愈的机会。

在所有的分析中，R版本3.5.1 (R统计计算基础，维也纳，奥地利;http://www.R-project.org/)。

仿真分析

总共模拟了3 × 27个场景，包括5000名患者，每年有5次风险/ D的理论发生，平均个人5年风险/发生率为10%。这表示疾病进展参数(dp∈{0.1, 0.3, 0.6})，平均风险变异系数(cvmr∈{0.05, 0.25, 0.5})， Pearson相关系数(r：∈{0.2, 0.5, 0.8})在三种不同的目标检测率(热带病研究和培训特别规划∈{80,90,95%})。在接下来的段落中，使用27个固定的场景，详细分析了三种建议的筛选方法CA(累积方法)，CAIR(累积方法与特定区间重新评估)和ISA(特定区间方法)相对于RA(随机方法)的性能热带病研究和培训特别规划的90%。的相应结果热带病研究和培训特别规划= 80%和热带病研究和培训特别规划= 95%将在本节末尾简要提及，并可在补充材料中找到。

采用RA方法实现热带病研究和培训特别规划= 90%平均需要41,678次筛检dp= 0.6, 43,670 atdp= 0.3, 44,613 atdp= 0.1。这些数值可作为下列比较中所有百分比的参考。在所有情况下，基于风险但与时间无关的CA方法与节省筛查检查的潜力最小相关。场景3为−1.3% (dp= 0.6,cvmr= 0.05,r= 0.2)和10.7%的情形25 (dp= 0.1,cvmr= 0.5,r= 0.8)。此外，CA始终不如CAIR和ISA两种方法。特别是当疾病进展缓慢时(dp= 0.6，参见场景1-9)，只能观察到筛选效率的有限甚至负增益。(无花果。2)．

无论参数如何，CAIR和ISA这两种基于风险的、时间依赖的方法总是与至少7.8%的可观的正节省潜力相关cvmr而且r。CAIR方法在情景1中具有最大的节约潜力(23.2%，dp= 0.6,cvmr= 0.5,r= 0.2)，最小值为情景27 (9.6%，dp= 0.1,cvmr= 0.05,r= 0.8)。ISA方法的节约潜力在情景1中为19.6%，在情景9中为7.8% (dp= 0.6,cvmr= 0.05,r= 0.8)。对于高值的dp(0.6，相当于疾病进展缓慢，参见场景1-9)，CAIR的性能始终优于ISA方法。对于中度疾病进展(dp= 0.3，参考情形10-18)，两种方法同样有效，而对于高疾病进展(dp= 0.1，参见场景19-27)，ISA方法总是略好。(无花果。2)．

总的来说，节省潜力在很大程度上取决于由模拟参数表示的基础疾病和人群的特征dp，cvmr,r．值得注意的是，这些参数的影响是相当异质的三种提出的方法。数字3.A显示每种方法的潜在节省的百分比，是使用相同参数的所有场景的平均值dp。疾病进展越慢(越高)dp)， CAIR方法的节约潜力越高，从平均值12.4%提高到18.7%。CA方法则相反，其节约潜力同时从7.9下降到1.3%。方法ISA的节约潜力对温度的变化不敏感dp并且几乎保持在13.6%的平均值。

风险随时间的变化由cvmr主要影响时间依赖方法CAIR和ISA的性能，而CA方法对该参数的变化不太敏感。如果所有场景用的都一样cvmr平均，从cvmr= 0.05到cvmr= 0.5与CAIR入路5.6%，ISA入路6.5%，CA入路仅1.4%的额外节省潜力相关(图2)。3.b).相对而言，相关系数r之间的年风险估计主要影响时间无关方法CA的性能。当对具有相同值的所有情景进行平均时r时，潜在的节省数量从3.0%增加到r= 0.2至7.0%r = 0.8．进路CAIR和进路ISA受该参数的影响较小r(无花果。3.c)。

再次分别观察所有27个场景，人们可以看到，三种建议的方法之间关于潜在避免无效筛查检查的差异随着疾病进展的加快(较小)而减小dp)，随时间变化的风险变化较小(较小cvmr)，且个体年风险之间的相关性较高r)．的相应分析热带病研究和培训特别规划= 80%和热带病研究和培训特别规划= 95%会产生相当相似的结果，而绝对节约潜力则分别相当高或相当低。这些分析的确切结果可以在补充图中找到[见附加文件]1而且2］．

临床病例研究

根据INFLUENCE nomogram估计，6520名德国患者的LRR-risk平均为2.2%。它在第一年达到最小值(0.35%)，在第二年达到最大值(0.68%)，如图。4A)，年平均值为0.47% (cvmr= 0.24)。考虑到所有个体风险预测，年度风险估计之间的平均斯皮尔曼相关系数为r \(\眉题{}\)= 0.61。从相关矩阵可以看出，在第1年和第2年、第3年之间相关性非常高，在第1年和第4年之间相关性较高，在第1年和第5年之间相关性较低。一般来说，风险估计之间的相关性随着时间的增加而下降(图2)。4b)。

如果疾病的进展率为dp= 0.3，每名患者随访检查最多5次(按照现行指南的建议[21])，则184例复发病例中有92例仍处于完全可治愈状态。如果一个热带病研究和培训特别规划在90%的期望中，这个数字略微下降到82个仍可治愈的复发事件的预期检出率。为了实现这一目标，如果选择RA方法，平均需要28,392例随访。与RA方法相比，应用CA、CAIR和ISA方法可节省4542例(16.0%)、4857例(17.1%)和6465例(22.8%)随访1)．

在个体水平上，在5年总体风险估计(0.14 - 0.66%)方面属于最低风险五分之一组的患者，在入路CA中平均5年内接受0.4次随访检查，在入路CAIR中接受2.1次随访检查，在入路ISA中接受1.1次随访检查。5年风险估计值在0.96 - 1.56%之间的第三五分位数的患者，预计在CA方法中接受5次随访检查，在CAIR和ISA方法中接受3.6次随访检查。5年风险估计值在3.03 - 38.80%之间的最高五分之一的患者，根据CA方法可能接受5次随访检查，根据CAIR和ISA方法可能接受4.9次随访检查(图3)。5a).关于实际检出率，无论采用何种方法，50%以上的已检出疾病发生将在属于最高风险五分之一的患者中诊断出来。对于其他风险五分之一的患者，三种方法的预期检出率存在微小差异，但未观察到明显的趋势(图5)。5b)。

本研究通过比较不同的使用方法，评估了时间依赖性风险预测在提高抽象疾病D筛查效率方面的潜力。为此，3 × 27个不同疾病进展值的场景(dp)、风险分布(cvmr)，以及风险相关性(r)，以三种不同的目标侦测率(热带病研究和培训特别规划)进行模拟。给定一个热带病研究和培训特别规划为90%，并依赖于其他模拟参数的不同值，与不知情随机方法RA相比，基于风险但与时间无关的简单累积方法CA可节省多达10.7%的筛选检查。CAIR和ISA两种方法在所有模拟场景中通过使用有关风险发展的信息优于CA;在本研究的设置中，他们的最大节约潜力分别为23.2和19.6%。在疾病进展缓慢的情况下，CAIR优于ISA，在疾病进展快的情况下，ISA提高筛查效率的潜力略高。

个性化病人护理有很多原因，尤其是在筛查方面。每一次不必要的治疗或检查都是对病人生活质量的潜在威胁[22，23］．在最坏的情况下，由于假阳性结果而过度治疗甚至会造成永久性的身体或心理损伤[24，25］．此外，很明显，由于医疗保健资源有限，整个社会必须减少不必要的开支[1，2］．近年来，多项研究显示个人化筛检的经济效益[3.，4]，但没有考虑到个人患某种疾病或某些不良事件的风险可能会随着时间而变化。虽然多项研究表明，在筛查过程中，在新的检查结果存在的情况下，基于风险的动态监测是一种有前途的进一步减少过度治疗的新方法[26，27，28]，本研究侧重于固定风险预测因子的不同影响。

本文旨在为读者提供在筛查背景下依赖时间的风险预测的潜力的全面洞察，不打算涵盖全面健康经济分析的所有方面，如治疗费用或漏检的负担。由于本研究的重点是在一般情况下最有效地使用依赖时间的风险预测，它不考虑特定疾病或诊断程序的详细特征。疾病进展严格遵循指数函数的假设承认，检测到的时间通常是至关重要的。然而，这是对现实的简化，并没有考虑到疾病进展的个体间差异经常存在，这可能会影响筛查效益[29］．这种关于疾病进展的简化通常是必要的，因为仅在发现后跟踪疾病进展，而在证明有效的治疗方案可用时不进行干预是不道德的。

为了进一步保持简单，只纳入了筛查设置的两个最重要的结果测量:一种假设疾病的检出率D，用目标检测率表示热带病研究和培训特别规划,并以相应的必要筛选检查次数作为效率的替代参数。而且在现实中，显然不存在100%的完美准确率的预测算法，筛选试验也不具有完美的敏感性和特异性。这些都是本研究的明显局限性，这可能导致在使用依赖时间的风险预测来定制筛查时刻时可能实现的效率增益被高估。在我们的模拟中包括预测和测试结果的不确定性可能会避免这些限制，并使模拟结果更接近真实的案例研究，但这超出了本研究的范围，应该是进一步研究的主题。限制为每年5次风险预测和5个相应的时间点，在这些时间点筛查检查是可行的，这是对简单的另一个贡献。因此，即使一个人不熟悉随时间变化的风险预测的主题，结果也可以直接转移到所呈现的现实世界的临床案例研究中，并且更容易解释。然而，通过改变连续预测区间的数量和长度，可以将结果投影到各种初级、二级和三级筛选情况。此外，提出的方法可能不仅在优化短时间内的复发筛查时有价值，而且在优化长时间内疾病首次发作的筛查时也有价值，如果疾病发生的时间依赖风险可以预测的话。

这项研究的结果表明，个体、时间相关的风险预测只是迈向个性化护理的第一步。使用它们的具体方法对预期收益有相当大的影响。当风险随时间发展的信息可用时，根据累积风险估计简单地区分高风险和低风险患者(方法CA)总是可能是次优解决方案。它可能会对低于阈值的患者造成危险的诊断不足和治疗不足，对高于阈值的患者造成无效的过度治疗。特别是如果发现的是一种进展速度较慢的疾病，至少在一个大的间隔结束时进行一次筛查就会有很大的不同，而全面筛查则没有实质性的好处。在这种情况下，即使是随机筛选分配也可能更有效。

疾病发展越快，早期发现就越重要。ISA方法专门使用最新的风险预测作为赞成或反对筛查检查的决策标准。因此，它解释了这样一个事实，即在以前的风险预测已经涵盖的一定时间间隔(例如一年)内发生的疾病，无论如何都是非常有限的。CAIR是一种“混合”方法。它使用与时间相关的风险预测，并在选定的阈值未在某一年/间隔内达到时将其汇总。这使得CAIR成为检测窗口较大的缓慢进展疾病的最有效方法。

研究表明，当风险随时间变化较大，且个体年度/区间特定风险预测之间的相关性较低时，个性化、时间依赖的筛查方法相对于普通累积方法CA的优势会增加。这与直觉可能告诉我们的是一致的:筛查情况越是异质性，针对单个个体和他们处于高风险的特定时期定制随访方案就越能获得好处。在风险预测相对统一的“简单”情况下，人们必须权衡依赖时间的方法在筛选效率方面的预期收益与实施这些方法所需的额外努力。

所介绍的乳腺癌随访的真实临床案例研究不受模拟分析中所做的一些简化假设的影响，如所使用的预测算法或所采用的筛选检查的完美准确性。尽管如此，它支持模拟结果的外部有效性。与RA方法相比，所有三种提出的方法在筛查效率方面都取得了更好的结果，证明了个性化和时间依赖性风险预测的附加价值。然而，相对于模拟分析中最具可比性的场景14，三种比较方法的排序顺序发生了变化(场景14的特征vs.真实世界临床案例研究的特征:cvmr: 0.24 vs. 0.25, r: 0.61 vs. 0.5, dp: 0.3 vs. 0.3。换句话说，在现实世界的案例研究中，平均风险随时间的变化(cvmr)是相似的，个体风险随时间的相关性(r)略低，疾病进展的速度(dp)是相似的，就像假设情景14一样。虽然在这种情况下，实际的检查灵敏度可能会发挥作用，但也需要考虑INFLUENCE的整体性能。Voelkel等人的研究表明，如果将预测工具应用于德国乳腺癌患者，其敏感性和准确性是可以接受的，但仍有提高的空间[19］．

个性化筛查方法旨在通过优化筛查分配来提高人群水平的筛查效率，从而避免可能造成身体和心理伤害的不必要检查。这种裁剪将导致某些人被归类为“低风险”，因此没有或非常有限的筛选检查。这正是在现实世界的临床案例研究中可以观察到的。个体随访检查的平均次数在观察到的风险五分位数之间差异很大，这取决于所选择的筛查方法。值得注意的是，这三种方法在风险依赖检出率方面的差异并不相同，这证明了所提出的个性化方法不仅在人群层面上，而且在个人层面上的有效性。虽然很明显，高风险患者可以从个性化筛查方法中受益，但在现实世界临床案例研究中，当省略筛查检查时，低风险患者的检出率并没有大幅下降。然而，在采用特定筛查方法之前，必须对具体临床情况进行详细评估，包括经济考虑之外的伦理和社会判断以及关于疾病进展的更准确的假设。此外，决策者在日常临床实践中实施新的筛查方案之前，总是需要考虑患者的个人偏好和他们假定的依从性。

根据疾病的检测窗口进行个性化的、随时间变化的风险预测，可根据高风险时期进行针对性筛查，从而大大提高筛查效率。然而，选择最佳的方法来使用这些预测是必不可少的，并且需要对具体的筛选环境进行仔细的评估。由于现有的大多数预测算法忽略了风险随时间的发展，建议向这一方向进一步研究。

本研究所产生的模拟结果可根据合理要求由通讯作者提供。对仿真分析代码感兴趣的读者可联系通讯作者。

本研究中用于分析的德国癌症登记数据不属于研究作者所有或控制，由于法律原因不能公开。这些数据可以从德国癌症登记处索取。

不适用。

Teresa Draeger, Sietse van Mossel, Sabine Siesling和Hendrik Koffijberg没有收到手稿起草的资金，也没有从任何公共机构或私人公司获得参与这个项目的任何形式的补偿。

Vinzenz Voelkel获得了德国研究基金会(DFG)的资助，项目编号417891978。

作者及隶属关系

1. 雷根斯堡肿瘤中心/雷根斯堡大学，质量控制和卫生服务研究所，德国雷根斯堡

   Vinzenz Voelkel & Teresa Draeger

2. 荷兰恩斯赫德市特温特大学技术医疗中心卫生技术和服务研究部，邮政信箱217号，7500 AE，恩斯赫德

   Vinzenz Voelkel, Teresa Draeger, Sietse van Mossel, Sabine Siesling和Hendrik Koffijberg

3. 荷兰综合癌症组织(IKNL)研发部，乌得勒支，荷兰

   Sabine Siesling

贡献

VV和HK为本研究的构思和设计以及分析做出了贡献。TD、SvM和SS有助于对结果的解释。所有作者都参与了手稿的起草和修改。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到•Koffijberg．

伦理批准并同意参与

对于临床癌症注册数据的分析，不需要伦理批准。这是由德国雷根斯堡大学伦理委员会确认的(批准编号:;15-170-0000)。知情同意是由患者给予，并由医生或临床医生在向癌症登记处报告数据之前获得。所有方法均按照临床指南和规定进行。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

V. Voelkel、T. Draeger、Sietse van Mossel、S. Siesling和H. Koffijberg声明，他们没有相关的利益冲突或财务关系需要披露。

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