肿瘤临床试验中生活质量和生存结果的统计方法和图形显示，以支持评估和框架

背景

虽然有关于肿瘤临床试验中患者报告结果和生活质量(QOL)的分析标准的讨论，但死亡事件的生活质量(QOL)的分析标准不在其范围内。例如，在姑息治疗环境中，忽视死亡可能导致对中死亡率或高死亡率患者的生活质量分析存在偏差。这在评估和框架中进行了讨论，但存在争议。在估计和框架下，总结测量的信息损失可能会给临床医生解释生活质量分析结果带来挑战。本研究说明了图形显示在框架中的使用。它们有助于临床医生和统计学家之间的讨论以及利益攸关方的决策。

方法

我们回顾了从时间到恶化的分析、优先复合结果法、半竞争风险分析、幸存者分析、重复测量的线性混合模型和主要分层方法。我们总结了统计分析中估计值和图表的属性，并在各种假设的随机对照试验中进行评估。

结果

每种分析方法的图表提供了不同的信息和印象。在时间退化分析中，很难将曲线上的差异解释为对生活质量的影响。基于OS和QOL的区分定义更好的条件，优先复合结局方法为考虑死亡的QOL提供了新的见解。与恶化时间分析和优先复合结果方法相比，半竞争风险分析提供了不同的见解。由于缺少假设，对于重复测量的线性混合模型的图应该仔细解释，即使是为了描述目的。主要的分层方法提供了纯粹的比较，但由于目标人群未知，解释是困难的。

结论

图形显示可以捕捉治疗效果的不同方面，这些方面应该在评估和框架中描述。

在肿瘤临床试验中，将生活质量(QOL)和患者报告结果(PROs)与生存结果(如总生存期(OS)或无进展生存期)结合起来评估癌症治疗的收益和风险。例如，食品和药物管理局的指南[1]认为对OS的治疗效果是批准癌症药物的基础，而pro可用于支持标签声明[2］．它们可以促进监管机构、患者和临床医生的决策[3.，4，5］．

制定生活质量分析国际标准(sisisol)联盟提出了生活质量和生活质量的统计分析标准[6］．他们推荐了两种方法:改善/(结束)稳定状态/恶化时间的考克斯比例风险和重复测量的线性混合模型(MMRM)，用于测量时间点和响应模式或剖面的改善或恶化程度[6］．这些方法可以很容易地应用，如果所有的pro测量没有死亡和截断。标准(6]提到"不应期望在死后进行PRO评估，因为这些观察结果不存在有意义的价值"，以及"这些评估对分析也没有意义，因为它们对PRO估计没有相关贡献"。Ich e9 (r1) [7]还提到"对于死亡等终端事件，在并发事件发生后无法测量变量，但一般也不应认为这些数据缺失"。然而，在针对高死亡率患者的肿瘤学临床试验中，例如姑息治疗或免疫治疗临床试验[8，9， PROs很重要，不能在不考虑死亡的情况下进行评估。这些问题在估算和框架中进行了讨论[10]，因此有必要审查在估计和框架中解释死亡(生存结果)的统计方法。

关于在随机对照试验中比较pro与高死亡率的统计方法，Colantuoni等人[11]说明了幸存者分析，幸存者平均因果效应(SACE) [12，13和复合端点方法。它们与将死亡作为估计和框架中同时发生的事件处理的战略有关;假设，复合变量，在处理和主要地层策略[7］．在考虑生存结果的PROs分析中，MMRM方法和TTE方法分别适用于假设变量策略和复合变量策略。然而，这些方法在假设缺失机制方面存在一些不足[14，事件类型的优先级[15]，以及端点的分析方法和定义中所包含的假设[16］．例如，MMRM可能需要随机假设缺失，TTE方法不考虑死亡和恶化的PROs的优先级。因此，优先复合结果方法[11，17，18，终末下降条件分析[19，20.]，以及半竞争风险分析[21可以作为替代的和有信息的方法。

由于某些原因，使用这些统计方法的PROs分析结果对于非统计学家(包括临床医生和患者)来说可能比较复杂。首先，在PROs分析中很少考虑评估和框架[10]或new [22］．其次，每种统计方法都有许多效果度量(或总结度量);危险比、存活概率和限制平均存活时间[23在TTE分析。易于解释有助于指导信息决策和影响临床实践[6］．使用图形显示可使复杂的信息在视觉上显着，以方便解释[2，24，25］．统计结果应以图形显示加以补充[6］．然而，据我们所知，没有关于考虑生存结果的PROs分析的统计方法和图形显示的讨论，以促进评估和框架中治疗效果的解释。

本文讨论了在随机临床试验中考虑生存结果的QOL(或任何其他PROs)分析的统计方法中的关键方面和图形显示。具体地说，我们概述了统计方法中的估计属性(人口、变量、处理死亡的策略和效果度量)和图形显示。我们在假设的随机临床试验中应用这些方法来评估复合变量和生活质量本身。我们介绍了一些效应度量，并着重于解释支持这些度量解释的图表。

统计方法和图形显示

有总结生活质量的方法，也有利用复合变量或生活质量本身估计治疗效果的方法。评估复合变量的方法包括时间到恶化(TTD)分析、优先复合结果法和半竞争风险分析。生活质量本身的方法包括幸存者分析方法、终末期衰退方法、MMRM方法和SACE的主要分层方法。幸存者分析[11]和终末衰退方法[26]用于总结而不是估计治疗对生活质量本身的效果(通常计算平均值和标准差)。在总结方法中，幸存者分析对限定在特定时间点的幸存者的生活质量数据进行总结[11]，终末下降法也基于从死亡向后计算的时间尺度总结了受限的生活质量数据[26］．

我们考虑了一项比较新和标准治疗方法的随机对照试验，并概述了估计的属性、处理死亡的策略和表格中的图形显示1除汇总方法外的统计方法。

以下部分将解释SACE的优先复合结果方法、半竞争风险分析和主要分层，因为MMRM和TTD分析之前已经进行了深入描述，并为非统计学家量身定制[28］．值得注意的是，MMRM和TTD分析的图表是平均生活质量的轨迹和生存结局的Kaplan-Meier曲线。

优先复合结果法

在这种方法中，一个变量(终点)被定义为一个综合终点，考虑了多种结果的优先级(排序)，如生存结果和生活质量。根据研究目标和临床方面的不同，优先复合结局的定义可以有所不同[17，18，27，29］．基于拉钦语[17和Colantuoni [11]，本研究从最坏到最好的优先顺序如下:1)死亡时间(死亡越早被认为越糟糕)和2)幸存者在特定时间点的生活质量t(幸存者的生活质量较低被认为更糟)。为了定义一个优先排序的复合结果，更高的分数对应更好的条件，我们考虑了一个分数U如下:

取决于指定的时间t如果考虑到筛查、生命质量截断以及除死亡以外的并发事件，可能有必要更改优先复合结果的定义。例如,t= 12个月或5年，考虑到临床情况。

作为U可以定义为临床试验中的所有参与者，我们可以在意向治疗原则下评估治疗效果[7］．在定义效果度量时，的平均值(期望值)U不能使用，因为U是基于两个具有不同尺度的组件定义的。可以使用基于等级的统计推断，例如百分位数(中位数)或曼-惠特尼-威尔考克森检验[11］．因此，在使用优先排序的综合结果时，应仔细定义与估计相关的效果度量。

为了在图中阐明具有不同尺度的两个组成部分，Colantuoni等人使用图对优先排序的复合结果进行了分析。[11，王等人提到[30.]: 1)生存时间到时间的累积发病曲线t2)生存者实时生活质量的累积分布t．图中x轴的刻度是时间到时间t然后实时生活质量t．即经过时间的累积发生率曲线t用QOL的累积分布代替。在实践中，时间的尺度(或宽度)和生活质量会产生不同的印象。下面的部分显示了一些说明性图表。

Semi-competing风险分析

在半竞争风险分析中[21，31]，我们可以把生活质量的恶化(恶化)作为一个有趣的事件，而把死亡作为一个竞争事件。不同于其他复合终点方法，如TTD分析(生活质量恶化和死亡的第一次事件发生的时间)和优先复合结局，不同类型的事件是分别评估的。因此，应认为半竞争风险分析对评估复合端点的组成部分是有用的[32］．值得注意的是，可能会观察到生活质量恶化后的死亡，尽管不会观察到相反的情况。

生活质量恶化的时间是评估和框架中的一个变量。我们可以在幸存者和死亡时生活质量没有恶化的患者中定义它(即，恶化的时间被“推迟”到无穷大)，治疗效果可以在意向治疗原则下评估。生活质量恶化的时间可以用累积关联函数(粗风险函数)来总结，该函数与子分布风险函数有关[33，34］．因此，我们可以使用格雷检验[35]和细灰模型[36]用于治疗组间的比较。

在半竞争风险分析中，用图形表示了累积关联函数。由于没有竞争事件的信息很难解释函数[33，34]，应给出生存函数的图形显示。例如，当OS事件总是先于QOL事件时，QOL事件的缺席不能解释为由于处理而减少了它。因此，与操作系统的Kaplan-Meier曲线一起解释这个图是至关重要的。

幸存者平均因果效应的主要分层

尽管复合变量策略考虑死亡和生活质量作为变量的定义，但在检查治疗对生活质量的影响时，生活质量本身应该是估计和框架中的一个变量。如果治疗对生存有因果影响，幸存者分析即使在随机试验中也会得出对生活质量的因果影响的有偏见的估计[37］．如果“已死亡患者”的QOL值可以合理定义，例如将死亡值设为0，则可以在意向治疗原则下进行因果分析。然而，很少有问卷明确定义死亡对应的生活质量[38］．在无法定义死后生活质量的情况下，主要分层框架下的SACE可定义有用的因果影响[11，12，13］．

对于SACE，评估和框架中的人群包括存活到生活质量测量时的参与者，无论治疗方法如何。这些参与者被称为“永远的幸存者”，SACE是对他们的治疗效果[13］．与幸存者分析相比，它的优点是避免了由于生活参与者的条件作用而产生的选择偏差问题[13］．然而，不可能知道哪些参与者属于“总是幸存者”组，因为他们的结果只在一种治疗下可见。

为了估计每个时间点的SACE，通常需要假设一个可解释的非随机生存假设[39］．这一假设意味着，在给定基线协变量的情况下，一种治疗的生活质量不能进一步预测另一种治疗的生存率。因此，治疗后的生存期可以通过基线协变量来预测。基于这一关键假设，治疗组间观察到的生活质量与预测生存概率的对比为SACE提供了一致的估计[40］．建议在暴露前共变量水平内对SACE进行测试[41］．

在该分析中，每个时间点的SACE分量(即每个治疗组的平均值)可以绘制成与MMRM或幸存者分析相同的图。然而，应该认识到，分析人群“总是幸存者”，不同于MMRM或幸存者分析。

假设随机对照试验的说明性例子

在假设的随机对照试验中，我们比较了复合变量方法和生活质量本身方法之间的图形显示。我们考虑了四种场景，并在下面进行描述。

• 场景1:与标准治疗组相比，新治疗组的OS更长，生活质量更高。

• 场景2:新治疗组的生活质量更高，但OS较标准治疗组短。

• 场景3:与标准治疗组相比，新治疗组的生活质量更高，OS相同。

• 场景4:新治疗组的操作系统更长，生活质量与标准治疗组相同。

虽然新治疗组的操作时间比标准治疗组长，但我们没有考虑生活质量较低的情况，因为这与治疗指标颠倒的情况2相同。

数字1总结假设随机对照试验的数据;用Kaplan-Meier法绘制OS的生存曲线;以及使用终末下降法的生活质量终末轨迹。当新治疗对生活质量有效时的生活质量轨迹(蓝色和黄色实线)与真正的姑息治疗随机临床试验的结果相似[20.，42］．当对生活质量无治疗效果时，终末下降相同(蓝色虚线和实黄线)。对于OS曲线，新处理考虑了三种模式:风险比为0.74(实线)、1(虚线)和1.35(虚线)。每个场景对应的图表见补充图。1．

在每个场景中，我们只生成了一个有2万名患者的假设试验，这些患者被随机分配接受新疗法或标准疗法。这使得图形的重要方面变得清晰。在这些患者中，约50%的患者被独立筛选。每3个月测量一次生活质量。数据生成的协议可在补充方法中找到1．

我们应用了表中描述的五种统计方法1并对生存者进行了分析，得到了图形结果。复合变量方法的细节如下:优先复合结果方法关注死亡时间至12个月，试验中预定义的生存终点[42]，以及幸存者12个月时的生活质量。在TTD和半竞争风险分析中，与基线相比下降10点被定义为生活质量恶化。在TTD分析中，以先发生的死亡或恶化作为事件处理。生活质量本身的方法如下:幸存者分析和SACE分析每3个月获得的生活质量数据。在MMRM分析中，使用观察期所有的生活质量数据，并将基线协变量(基线生活质量和性别)纳入探索变量。为了突出SACE与其他两种方法在概念上的差异，SACE的真实值是由仿真模型生成的，而不是估计的。

我们使用SAS System for Windows (SAS Institute, Cary, NC, USA)的Base SAS和SAS/STAT版本9.4软件对模拟研究进行了所有的统计分析。生成数据的程序可在补充方法中找到2．

图解结果在说明性的例子

数字2显示了来自复合变量方法的图表(左:优先复合结果分析;中心:运输大亨分析;右图:半竞争风险分析)。1)．

由优先复合结果分析(图。2(左)评估死亡时间和生活质量的组合，较低的曲线表示更好的治疗;新处理在场景1、3和4中效果更好，标准处理在场景2中效果更好。例如，在评估分位数时，标准和新治疗中优先复合终点的50(中位数)和70百分位分别为10.8和8.2个月，生存质量分别为78.9和78.0。由于存活12个月的参与者直到18个月才死亡，且在死亡前6个月生活质量开始终末下降，因此场景1和场景4之间的图表相似。在场景2中，新处理的曲线没有显示出更好的生活质量。例如，标准治疗组的50%比新治疗组好，而新治疗组和标准治疗组之间的70%或更高的百分比是相似的。在Scenario 3中，两组OS具有可比性，生活质量的差异很好地代表了新治疗略好，因为死亡前生活质量终末下降较大。

由TTD分析得出的图。2(中)没有区分OS和QOL事件，曲线越低表示治疗效果越好;新处理在场景1、3和4中效果更好，两种处理在场景2中相似。由于QOL事件每3个月发生一次，当QOL事件早于OS事件发生时，观察到阶梯曲线。另一方面，当OS事件发生而无QOL事件时，观察到曲线光滑。也就是说，场景2中的图显示曲线重叠，但观察到的事件是不同的。在情景4中，曲线的差异似乎来自于生活质量事件，但来自于治疗对OS的影响。这是可以知道的，因为这是一个模拟研究，数据生成过程是已知的。但在实际操作中，从TTD分析中的图中分离出生活质量和操作系统的信息可能具有挑战性。

半竞争风险分析的图表。2(右)在考虑操作系统的同时，只关注质量恶化。由于将死亡作为事件排除在外或进行了审查，这些图表提供了与TTD分析不同的信息和印象。例如，在场景2和场景4中，在半竞争风险分析和TTD分析中，处理组之间的曲线差异有所不同。在场景1和场景4中，由于优先复合结局分析的图表显示了12个月时幸存者的生活质量，半竞争风险分析的图表可以补充12个月时和12个月后的信息。

数字3.显示了来自生活质量本身方法的图表(左:生存分析;中心:MMRM;右:SACE)用于每个场景(补充图。1)．在所有的图表中，较高的轨迹表示更好的治疗。

生存者分析图(图5)。3.左)和MMRM(图。3.(中)在这个例子中显示了类似的结果;在方案1到3的所有时间点，新疗法都保持了生活质量。尽管标准治疗组在死前生活质量下降了近20点，且50%的参与者在12个月时死亡(图1)。1)，观察到的差异很小。在场景4中，虽然治疗组之间的终末生活质量下降没有差异，但延长OS的新治疗在每个时间点的生活质量都略有提高。这些图表可能导致错误的结论，即新的治疗方法能更好地维持生活质量。值得注意的是，由MMRM绘制的图表解释了由于死亡而截断的生活质量数据并不是隐式推断的[26］．

SACE的图形(图。3.(右)表示“总是幸存者”的平均生活质量。在场景1到3中，SACE的图与幸存者分析和MMRM的图相似。这两种方法的区别在场景4中很明显;SACE正确表现了无治疗对生活质量的影响，而其他两组则没有。

在本研究中，我们回顾了肿瘤临床试验中考虑生存结局的生活质量分析方法和分析结果的图形显示。在假设的随机对照试验中，我们显示了图表特征的差异并提供了解释。虽然应根据试验目标或估计和框架选择分析方法[7，22]，由于估计和的属性可能是复杂的，而汇总度量可能不能代表变量的分布，因此不容易解释汇总度量或效应度量。由于图形可以为临床医生和患者解释分析结果和做出治疗选择提供重要信息，因此需要检查图形显示的特征。因此，我们希望研究人员考虑到Table仔细选择与试验目标相对应的统计方法1讨论如下。

MMRM和TTD分析常用于肿瘤临床试验[43]，并由sisisqol建议，如果丢失数据的原因不是死亡[6］．如我们的举例所示，当生命质量数据因死亡而截断时，MMRM对图的结果和解释并不明显。众所周知，当随机缺失假设不满足时，MMRM是无效的。由于死亡导致的生活质量截断是不确定的，通常的随机缺失假设并不适合这种情况。即使是为了描述目的，MMRM也无法解释。在TTD分析中，根据先发生死亡还是先发生生活质量恶化，曲线的形状和图形的印象不同。这与哪些治疗对QOL和OS的影响影响曲线，以及治疗组间的差异是否可以消除或增加有关。例如，在场景4中，曲线的形状似乎来自于QOL事件，但曲线的差异来自于对OS的处理效果。由于尚不清楚对OS的影响是如何出现在图上的，因此不容易将曲线上的差异解释为对生活质量的影响。值得注意的是，不同研究对事件发生时间本身的定义各不相同[16，44］．

在复合变量方法图中，优先复合结局法为考虑死亡的生活质量提供了新的见解。在这种方法中，从考虑临床优先级的多个结果中定义更好的条件，图表通过分数及其分位数说明了更好的条件。因此，可以在每个意义不同的分位数上评估治疗效果。例如，在场景2中，标准治疗中优先复合终点的50%百分比优于新治疗，而新治疗组和标准治疗组之间的70%百分比相似。这个主要特征在其他分析方法中没有发现。图中OS(第一优先级的结果)部分不受QOL影响，易于解释。在解释生活质量部分(第二优先的结果)时，我们将其视为生活质量较好的幸存者的比例。如果这种方法越来越普遍，那么通过TTD分析，这种解释比Kaplan-Meier曲线更容易。这是因为优先级复合端点方法基于OS和QOL的区别定义了更好的条件，而TTD分析没有区分OS和QOL事件。这里有两个注意事项:优先排序复合结果的定义以及图的左右部分的宽度。 For example, timet对于优先排序的复合结果可以改变图。虽然我们把左右两部分分开，但根据宽度的决定，外观和印象可能会发生变化。

与其他综合变量方法相比，半竞争风险分析提供了不同的见解[32］．代表生活质量事件累积发生率的图表为TTD分析提供了支持信息，以及OS的Kaplan-Meier曲线。具体来说，确认场景2和场景4中的三个图非常重要。半竞争风险分析图中治疗效果的表达与MMRM图中不同。在方案4中，虽然治疗组间MMRM的生活质量轨迹不同，但半合成风险分析无差异。虽然这可能取决于治疗效果的程度和恶化的定义，但半竞争风险分析是有用的。在场景1到3中，图相似，但不能一概而论，治疗OS的效果不影响生活质量事件的累积发生率。

通过SACE的主要分层，在场景1和场景4中比较了患者的生活质量，在场景4中治疗组间的轨迹相似。这个特性是SACE的主要优点。然而，分析人群(总是幸存者)与整个参与者不同。在场景1到3中，虽然它们的分析人群不同，但不同方法之间的图是相似的。只有在治疗不影响OS的情况下，幸存者分析与SACE一致，因为随机化后某个时间点的所有患者或幸存者在组间具有可比性。也就是说，在使用幸存者分析进行治疗比较时应谨慎，因为假设是不可行的，可能有选择偏差。值得注意的是，“总是幸存者”在每个时间点是不同的。因此，应该仔细解释这些图表。一个主要的缺点是“总是幸存者”不能被经验所知。这可能是SACE不常见的原因之一。

这项研究有一定的局限性。首先，我们没有包括模式-混合模型[26]，它对3个月内死亡、3 - 6个月内死亡、6个月后存活的患者进行了分层，描述了每个阶层内生活质量的转变。当新处理对OS有效时，由于分层取决于处理效果，模式-混合模型的结果难以解释。其次，我们关注的是图形显示而不是效果测量。疗效的衡量标准因治疗和疾病的不同而不同，而且终点的分布可能很复杂。因此，我们没有关注效果度量及其估计的偏差和效率。应该指出的是，由于“苹果和橘子”的关系，统计方法之间的效果测度无法进行比较。最后，模拟的场景和数据生成是有限的。我们认为模拟研究成功地捕捉到了图表的特征，因为生活质量的生成与晚期癌症姑息治疗的实际随机对照试验的生成相同[42，并考虑了OS的一些场景。然而，值得注意的是，并不是所有的肿瘤临床试验都产生与图中相同的图形模式。2而且3.．

在这项研究中，我们回顾了对估计治疗效果有重要意义的统计方法。总之，图形显示捕捉了治疗效果的不同但重要的方面，这些方面应该在评估和框架中描述。研究人员需要根据治疗方法和疾病选择适当的方法。

模拟数据可以从补充材料(补充方法)中的SAS代码生成2)．

MMRM:

重复测量的混合效应模型

操作系统:

总生存期

正方观点:

Patient-reported结果

生命质量:

的生活质量

SACE:

幸存者平均因果效应

SISAQOL:

制定生活质量分析的国际标准

运输大亨:

时间恶化

没有一个

本研究获得日本科学促进会(JSPS) KAKENHI资助号18 K17314, 19 K19383和21H03401。研究的资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何作用。

作者和联系

1. 横滨城市大学数据科学中心，日本横滨金泽区濑户22-2，横滨236-0027

   Sakamaki太郎

2. 东京大学附属医院临床研究促进中心，日本东京

   Takuya Kawahara

贡献

KS:项目管理，调查，方法论，模拟研究，监督，写作-原始草案，写作-审查和编辑。TK:调查，方法论，软件(模拟研究)，可视化，写作-初稿，写作-审查和编辑。作者(们)阅读并批准了最终稿。

相应的作者

对应到Sakamaki太郎．

伦理批准和同意参与

不适用:模拟数据。

同意出版

不适用:模拟数据。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

出版商的注意

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